【正文】 ? 變更反應(yīng)條件、合成路線 …… ★ 變更分類： 按程度分類 Ⅰ 類變更 Ⅱ 類變更 Ⅲ 類變更 小 大 ★ 原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的技術(shù)要求： 《 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 《 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 《 化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 《 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 …… ★ 基本要求 ? 結(jié)構(gòu)不能改變 ? 質(zhì)量不能降低 ? 穩(wěn)定性不能降低 變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。由于變更可能引發(fā)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的風(fēng)險(xiǎn)，故需對變更前后樣品的結(jié)構(gòu)、質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面進(jìn)行全面對比研究驗(yàn)證，并對研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，科學(xué)合理的評估變更對藥品的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 1. 工藝路線的變更 — 縮短工藝路線 ? 將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè) ? 購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體 ? 委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體 ? …… 風(fēng)險(xiǎn)評估與風(fēng)險(xiǎn)控制 如，一步成酯、酰胺化、水解反應(yīng) …… ★ 風(fēng)險(xiǎn)評估與風(fēng)險(xiǎn)控制： ? 對藥品質(zhì)量的控制不能僅停留在對終產(chǎn)品的質(zhì)量檢測上，需全程監(jiān)控管理。 ★ 風(fēng)險(xiǎn)評估與風(fēng)險(xiǎn)控制： ? 對外購中間體生產(chǎn)過程的控制管理； ? 外購中間體的生產(chǎn)工藝（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）與原工藝是否一致； ? 工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)種類 /個(gè)數(shù)、雜質(zhì)含量、殘留溶劑種類等）是否一致； ? 質(zhì)量研究項(xiàng)目設(shè)臵是否全面，方法學(xué)驗(yàn)證是否合理。 如采用不同的攪拌器，影響反應(yīng)進(jìn)程或結(jié)晶過程。 4. 其他變更 ? 產(chǎn)地變更 — 由于更換生產(chǎn)場地，生產(chǎn)工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。 如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)臵排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時(shí)間、溫度、攪拌等來實(shí)現(xiàn)。 ? 放大生產(chǎn)中，擬采用 20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器，采用超低溫冷卻循環(huán)泵，對反應(yīng)釜夾套提供 78℃ 冷卻循環(huán)液。 三、工藝變更研究的具體內(nèi)容 ? 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等各方面的影響。 ★ 化合物的結(jié)構(gòu) ? 骨架結(jié)構(gòu)：是否一致 ? 構(gòu)型異構(gòu)：幾何異構(gòu)、對映異構(gòu)是否發(fā)生改變 ? 異構(gòu)體組成：異構(gòu)體比例是否發(fā)生改變 ? 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生變化 ? 物理性質(zhì)：晶型、粒度等是否發(fā)生變化 ? …… 如熔點(diǎn)差異： ? 結(jié)晶水 /溶劑問題 ? 晶型問題 ? 雜質(zhì)問題 ? 純度問題 ? …… 如構(gòu)型異構(gòu)： 某藥物有 2(n)個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生 4(2n)個(gè)異構(gòu)體 (S， R)、 (R， S)、 (S， S)、 (R， R)，其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對稱合成引入，因此，對于不同的工藝條件會產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體比例發(fā)生變化。 ★ 物理性質(zhì) — 晶型、粒度 ? 具有多晶型現(xiàn)象、粒度影響生物利用度、口服固體制劑原料藥，影響制劑性能。 ? 一般以最后一步反應(yīng)中間體（粗品）作為分界線。 ? 代表性批次與規(guī)模：一般需要考察連續(xù) 3批以上終產(chǎn)品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較。 ★ 雜質(zhì)的評估： ? 生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng)的中間體，并對雜質(zhì)狀況進(jìn)行比較研究。 ? 如研究結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一致，則需對后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。工藝路線變更導(dǎo)致工藝雜質(zhì)（原料 /試劑雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑 /溶劑 … ）的變化。 ? 必要時(shí)，依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立雜質(zhì)分析方法。 ? 應(yīng)對原有的雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行有效分離和檢測。 機(jī)械的套用原檢測方法 原檢測方法本身研究不充分 ? 雜質(zhì)限度的確定缺乏科學(xué)依據(jù)，雜質(zhì)質(zhì)控難以保證產(chǎn)品安全性。 殘留溶劑： ? 根據(jù)變更后的工藝考慮有機(jī)溶劑的變化情況 ? 如果有機(jī)溶劑種類增加，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作 關(guān)注：制備過程中形成的溶劑化物。 如，甲醇鈉 甲醇 所用溶劑中含有的其它溶劑。 ★ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 考察項(xiàng)目是否需要增加。 ? 特別是對于有關(guān)物質(zhì)，如果限度發(fā)生了改變，應(yīng)有充分的依據(jù)。 ? 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量不完全一致，需研究求證變化因素對安全性及有效性的影響，評估工藝變更的合理性，研究制訂相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方法和指標(biāo)。 四、工藝變更分類 Ⅰ 類變更：有條件的微小變更，對產(chǎn)品質(zhì)量基本不 產(chǎn)生影響。 Ⅲ 類變更：較大變更，需通過系列的研究工作證明 對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。 技術(shù)要求：一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要 進(jìn)行系統(tǒng)的研究驗(yàn)證工作。 維生素 E中間體：