原料藥工藝研究與控制-在線瀏覽
2025-01-30 17:20本頁面
【正文】 關資料，若為法定雜質（藥典雜質），應提供購買的證明材料，明確批號純度等信息 若為自制，提供制備工藝、結構研究資料和標定資料 雜質詳細分析表： 原料藥的控制 質量標準 ? 按下表方式提供質量標準（方法不必詳細描述，可簡述為 HPLC，或中國藥典方法等），質量標準詳細信息參見申報資料(注明頁碼） ? 放行標準：理解為內控標準 ? 貨架 期標準：理解為注冊標準，一般認為是 產品質量的最低限度 ? 為保證產品質量，放行標準常高于貨架期標準 ? 檢查項目方法 放行標準限度 貨架期標準限度 ? 外觀 ? 溶液的顏色與澄 ? 清度 ? 溶液的 pH ? 鑒別 ? 有關物質 ? 殘留溶劑 ? 水分 ? 重金屬 ? 硫酸鹽 ? 熾灼殘渣 ? 粒度分布 ? 晶型 ? 其他 ? 含量 ?標準制定的合理性 ? 應提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制品的質量與已上市原研產品的質量是一致的，仿制品的貨架期標準是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術指導原則與各國藥典的要求 ? 按下表方式提供質量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應分別進行說明，并與其它藥典標準（ CP、BP、 USP、 EP等）進行比較 檢查項目 方法 放行標準限度 貨架期標準限度 BP USP …… 外觀 溶液的顏色與澄 清度 溶液的 pH 鑒別 有關物質 殘留溶劑 水分 重金屬 硫酸鹽 熾灼殘渣 粒度分布 晶型 其他 含量 分析方法 ? 列明 各色譜方法的色譜條件：有關物質、殘留溶劑、含量等 。 分析方法詳細信息參見申報資料 （注明頁碼） 。如：有關物質應按標準要求逐條列出具體數(shù)字，已知雜質，未知雜質（最大），雜質總量等。說 明 各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù) ? 提供和已上市原研廠生產的原料藥（或相應的制劑）進行的質量對比研究的資料及結果，以 充分證明仿制品的質量與已上市原研品的質量是一致的 ? 質量標準 制定依據(jù)以及質量對比研究結果參見申報資料 （注明頁碼 ） 對雜質譜的解讀和限度的說明 ? 明確是否有超出鑒定限度的新雜質，并按照國內外相關的指導原則要求對這些雜質進行必要的定性研究，以證明其與原研廠產品中所含雜質結構是一致的，且雜質含量不高于原研廠產品 與原研廠結構一致的雜質，雜質含量不高于原研廠該雜質的 質量標準限度，應注意穩(wěn)定期雜質的變化 明確是否有超出鑒定限度的新雜質，并按照國內外相關指導 原則要求進行必要的定性研究，說明雜質來源，毒性，安全范圍，合理限度 對照品 ? 藥典 對照品：來源、批號 。 ? 詳細 信息參見申報資料 （注明頁碼 ） 包裝 材料和 容器 包材類型、來源及相關證明文件： 注：關于包材類型，需寫明結構材料、規(guī)格等 ? 例如，復合膜袋包裝組成為：聚酯 /鋁 /聚乙烯復合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復合膜袋 ? 提供包材的檢驗報告（可來自包材生產商或供應商） 闡述包材選擇依據(jù) 描述針對所有選用包材進行的支持性研究 項目 包裝容器 包材類型 包材生產商 包材注冊證號 包材注冊證有效期 包材質量標準編號 ? 穩(wěn)定性 樣品情況 考察條件 考察指標和結果 對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期 可以表格形式提供以上資料 批號 生產日期 生產地點 批量 包裝 試驗類型 如影響因素，加速試驗等 試驗條件 計劃取樣點 已完成取樣點 *應承諾對上市后生產的前三批產品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產的至少一批產品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局 * 提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 按下 表簡述研究結果，并將穩(wěn)定性研究中的相關圖譜作為附件 考察項目 方法及限度 試驗結果 性狀 目視觀察，應符合質 量標準的規(guī)定 在 0至 18月考察期間， 各 時間點均符合規(guī) 有關物質 HPLC法，雜質 A不得 過 %，其他單一雜 質不得過 %，總雜 質不得過 % 在 0至 18個月考察期間， 雜質 A最大為 %，單一 雜質最大為 %，總雜質 最大為 %，未顯示出明 顯的變化趨勢 含量 HPLC法，不少于 % 在 0至 18個月考察期間， 含量變化范圍為 % （ 最 低值）至 %（ 最大值） ， 未顯示出明顯的變化趨勢 關于生產工藝 重要性： ● 藥品質量 （穩(wěn)定、可控） 是通過良好的生產工藝與過程控制來實現(xiàn)和保證的 ● QbD:“好的藥品是生產出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)所賦予的” —— 工藝研發(fā)和設計決定了藥品的質量 ● ICH Q11：原料藥生產工藝研發(fā)的目的是建立一個能夠 持續(xù)生產出預期質量 （ CQA）原料藥的商業(yè)化生產工藝 目錄 技術方面： ◆ 工藝過程 （ CTD資料中是哪些部分） 是整個質量控制體系的重要組成部分，是 CTD資料中重點強化的部分 （審評中重點關注的） ◆ 雜質譜分析的重要線索 ◎雜質來源與去向 —— 副產物、異構體、中間產物、目標化合物降解或氧化還原、殘留溶劑、試劑等 ◎雜質征對性控制的措施 —— 參數(shù)控制、工藝清除、純化措施 ◎雜質控制的策略 —— 源頭控制、過程控制、終點控制 法規(guī)方面： ◆ 申報產品的工藝批準后即成為企業(yè)生產該藥品的法定生產工藝，也是監(jiān)管該產品的法定依據(jù)
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