【正文】 策略，必要時(shí)定入本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 。 雜質(zhì) 按下表列明已鑒定的雜質(zhì)： 雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來(lái)源 …… 雜質(zhì)情況分析 * 結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物等，對(duì)可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和研究，包括有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來(lái)源（合成原料引入的，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物、貯藏、使用過(guò)程講解產(chǎn)生的，或者其他途徑引入的，如：水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等），明確雜質(zhì)的性質(zhì)（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)），說(shuō)明雜質(zhì)的去向，如何控制。 *說(shuō)明 晶型研究信息，以充分證明與原研品的一致性及自身產(chǎn)品批間的晶型一致性。 原料藥工藝研究與控制 — CTD格式的基本要求與解讀 內(nèi)容一覽 ◆ 藥品質(zhì)量與控制思路 ◆ 關(guān)于 CTD ◆ 關(guān)于產(chǎn)品工藝 ◆ API生產(chǎn)工藝研究與控制 CTD解讀 ◆ API生產(chǎn)與控制缺陷分析 ◆ 新版 CTD的特點(diǎn) 藥品質(zhì)量 CMC研究的核心 藥品 質(zhì)量 包材選擇 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 特性研究 貯藏條件 有效期確定 工藝研究 結(jié)構(gòu)研究 藥品質(zhì)量控制模式的躍遷 ? 質(zhì)量源于檢測(cè)（ QbT) ? 質(zhì)量源于生產(chǎn)（ QbP) ? 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（ QbD） ? 強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點(diǎn)控制 ? 強(qiáng)調(diào)工藝過(guò)程的控制 ? 指控重點(diǎn)前置在研發(fā)設(shè)計(jì)階段，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的深刻理解 ,從根本上控制或減少雜質(zhì)的產(chǎn)生 從 QbT到 QbD 研發(fā)與評(píng)價(jià)重心的轉(zhuǎn)移 質(zhì)量檢測(cè)與標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品與工藝 ● 根本區(qū)別： 不僅僅求證與原研藥的“一致”，更要關(guān)注如何始 終確保與原研藥的“一致” ● 做到： ◆ 明確關(guān)鍵物料的屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高 風(fēng)險(xiǎn)變量 ◆ 理解產(chǎn)品異常的根源并加以控制 QbD基本邏輯途徑 CTD（ Common Technical Document) 模塊 1 地區(qū)管理資料 通用技術(shù)文件目錄 通用技術(shù)文件引言 質(zhì)量綜述 非臨床報(bào)告 臨床報(bào)告 非臨床綜述 臨床綜述 模塊 3質(zhì)量 模塊 4 非臨床研究報(bào)告 模塊 5 臨床研究報(bào)告 模塊 2 非通用文件 通用文件 CTD各模塊內(nèi)容 ◆ 模塊 1：地區(qū)管理資料，本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)指定 ◆ 模塊 2： CTD文件概述，本模塊是對(duì)藥品質(zhì)量，非臨床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，在該模塊中應(yīng)該提供以下多個(gè)方面的內(nèi)容和數(shù)據(jù)： 藥品主要參數(shù)綜合評(píng)論性的分析，總結(jié)和分析主要毒性及臨床數(shù)據(jù)，對(duì)背離要求和指導(dǎo)原則的說(shuō)明；公司使用的非臨床和臨床策略；遞交數(shù)據(jù)中的非臨床管理規(guī)范GLP，臨床管理規(guī)范 GCP狀況的評(píng)論；利弊總結(jié)；試驗(yàn)清晰的圖表總結(jié) ◆ 模塊 3：質(zhì)量部分，文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容 ◆ 模塊 4：非臨床研究報(bào)告，文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容 ◆ 模塊 5：臨床研究報(bào)告，文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容 原料藥質(zhì)量控制體系 原料藥質(zhì)量控制 包裝、貯存條件 原材料 /試劑 /溶劑 過(guò)程控制 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 操作參數(shù) 環(huán)境控制 過(guò)程檢測(cè) 中間體檢測(cè) CTD原料藥質(zhì)量部分內(nèi)容框架 基本信息 藥品名稱 提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（ CAS)號(hào)以及其他名稱（包括國(guó)外藥典收載的名稱），應(yīng)與中國(guó)藥典或上市產(chǎn)品收載一致 結(jié)構(gòu) 提供原料要的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說(shuō)明，應(yīng)與中國(guó)藥典或上市產(chǎn)品收載一致 理化性質(zhì) 提供文獻(xiàn)（一般來(lái)源于藥典和默克索引等）收載的原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液 Ph,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理常態(tài)（如多晶型、溶劑化物、水合物），粒度等 生產(chǎn)信息 特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （ 1）結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)確證： * 列出結(jié)構(gòu)確證的主要方法（元素分析、 IR、 UV、 NMR、 MS等）和結(jié)果。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料 * 說(shuō)明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精致方法，純度，對(duì)照品的來(lái)源及純度 模塊 3中該部分要說(shuō)明的情況： * 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證的手段對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細(xì)說(shuō)明 * 提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的純度、批號(hào)，明確精致方法，如用到對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品的來(lái)源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進(jìn)行分析，具體要求見(jiàn) 《 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ 2）理化性質(zhì) 模塊 2中應(yīng)說(shuō)明情況 *詳細(xì) 信息參見(jiàn)申報(bào)資料 （標(biāo)注頁(yè)碼） *多晶 型的研究方法和結(jié)果 *溶劑化 物 /或水合物的研究方法和結(jié)果 *粒度 檢查方法和控制要求 模塊 3中應(yīng)說(shuō)明的情況 *提供 詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀 （如外觀、顏色、物理狀態(tài)）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液 pH，分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），力度等。如選擇與原研品不一致的晶型，應(yīng)有充分的依據(jù)。 * 應(yīng)提供對(duì)本品的降解途徑與講解產(chǎn)物進(jìn)系統(tǒng)研究的詳細(xì)的試驗(yàn)資料和充分的文獻(xiàn)資料，明確本品的講解途徑與講解產(chǎn)物。 雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)類別 雜質(zhì)來(lái)源 性質(zhì) 雜質(zhì)去向及控制 提供已知雜質(zhì)相