【正文】 ? 對相對放寬設(shè)定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響 。 FDA、 EMEA、 TGA的共性： ? 通過不同等級、程度的限定條件，將各類變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類。 ? B類 變更 由申辦人自我評估（ selfassessable），執(zhí)行時不需要先經(jīng) TGA批準(zhǔn)，但必須在實(shí)施變更后兩個月內(nèi)通知 TGA， B類每種變更必須符合特定的前提條件，對于 B類變更研究驗(yàn)證工作， TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對有關(guān)支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行自我評估。 澳大利亞 TGA關(guān)于補(bǔ)充申請的管理模式與 EMEA基本一致，變更分為以下三類： ? A類 變更 執(zhí)行時只需要通知 TGA（ Notification），或根本不需要通知 TGA。如果 FDA審查后，不批準(zhǔn)上述兩種報(bào)告類別的中度變更， FDA會在收到申請后 30天內(nèi)通知藥品申請人停止銷售變更后產(chǎn)品。 ? 中度變更 （ A Moderate Change ) ? 一類是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷售前 30天向FDA提交補(bǔ)充申請，如果 FDA在收到申請后 30天內(nèi)無異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類別稱為 30天后生效的變更（ Supplement Changes Being Effected in 30 Days）。 ? 此類變更是指藥品申請人對威脅公眾健康的事件采取的變更程序。 ? Type II變更 屬于顯著變更，需經(jīng)藥品主管當(dāng)局事先批準(zhǔn)后方可實(shí)施的變更。 ? TypeIB變更 屬于微小變更，但需要進(jìn)行簡單的評價(jià)，屬于“告知、等待并實(shí)施”的變更。 變更研究是針對擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。 變更是指對 已獲準(zhǔn)上市 化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及 來源、方法、控制條件 等方面的變化。 ? 第十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門完成藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查后，應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時間內(nèi)將 《 藥品注冊研制現(xiàn)場核查報(bào)告 》 連同 《 藥品注冊管理辦法 》 規(guī)定的其他資料一并送交國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。 ? 可能涉及生產(chǎn)現(xiàn)場核查的補(bǔ)充申請 : 技術(shù)轉(zhuǎn)讓 變更處方 變更工藝 ? 藥物 臨床試驗(yàn) 現(xiàn)場核查 ? 第十一條 對于仿制藥申請和補(bǔ)充申請，申請人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)將臨床試驗(yàn)資料報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，并報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 ? 第三十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織現(xiàn)場核查組，按照 《 藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則 》 實(shí)施現(xiàn)場檢查。 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門將申報(bào)資料報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其 《 藥品注冊批件 》 組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。 與補(bǔ)充申請配套的相關(guān)規(guī)定 ? 《 藥品注冊管理辦法 》 （局令第 28號） 第八章 補(bǔ)充申請的申報(bào)與審批 第一百一十七條 對藥品 生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝 可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其 《 藥品注冊批件 》 附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進(jìn)行 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對抽取的 3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。 。 。 省局備案的事項(xiàng) 求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書。 。 求修改進(jìn)口藥品說明書。 。 （除上述第 10事項(xiàng)外）。 。 。 ，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。 。 、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。 。 。 徑。 。 “ Change is the only constant” －－“ 變化是唯一的永恒 ” 變更研究是針對擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作 。 《 藥品注冊管理辦法 》 第 110條 變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析 李 眉 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 主要內(nèi)容 一 、 概述 二 、 變更研究的分類和基本原則 三、變更研究的總體思路 四、原料藥制備工藝變更的幾種情況 五 、 原料藥工藝變更研究的主要思路 六 、 原料藥工藝變更研究的分類 及申報(bào)資料要求 七 、 結(jié)語 一 . 概 述 (一 ) 補(bǔ)充申請的定義 ? 指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥申請經(jīng)批準(zhǔn)后 , 改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊申請。 ? 變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項(xiàng)的 , 應(yīng)提出補(bǔ)充申請。變更貫穿于藥品整個生命周期之中。 Change may generate “risk” －－變化可能產(chǎn)生 “ 風(fēng)險(xiǎn) ” (二 ) 補(bǔ)充申請近三年來的申報(bào)情況 2022年 : 國內(nèi)申請中補(bǔ)充申請為 2274件，占申報(bào)總數(shù)的 % 2022年 : 國內(nèi)申請中補(bǔ)充申請為 2792件，占申報(bào)總數(shù)的 % 2022年 : 國內(nèi)申請中補(bǔ)充申請為 2433件，占申報(bào)總數(shù)的 % 補(bǔ)充申請 ? 是完善藥品注冊工作的重要內(nèi)容 ? 分析 申報(bào)量不斷增加的原因 : 相關(guān)注冊法規(guī)的出臺 藥品放大生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)問題 提升產(chǎn)品質(zhì)量 (三 ) 補(bǔ)充申請的管理 補(bǔ)充申請按審批權(quán)限分類 ? 直接報(bào) SFDA審批的補(bǔ)充申請事項(xiàng) ? 省局初審后報(bào) SFDA審批的補(bǔ)充申請事項(xiàng) ? 省局審批后報(bào) SFDA備案的補(bǔ)充申請事項(xiàng) ? 直接報(bào) SFDA備案的補(bǔ)充申請事項(xiàng) ? 省局備案的補(bǔ)充申請事項(xiàng) ?三層 管理 : 國家局審批事項(xiàng) :18項(xiàng) 省局審批事項(xiàng)、國家局備案事項(xiàng) :11項(xiàng) 省局備案事項(xiàng) :7項(xiàng) 國家局審批的事項(xiàng) 。 、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。 。 。 危狀態(tài)的藥材。 。 、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動力學(xué)等項(xiàng)目。 。 。 省局審批 國家局備案事項(xiàng) 。 。 ，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。 。 。 。 。 ，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。 ? 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 關(guān)于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知 國食藥監(jiān)注 [2022]255號 第四節(jié) 補(bǔ)充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 第三十條 按照 《 藥品注冊管理辦法 》 第一百一十七條的規(guī)定需進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的補(bǔ)充申請，凡 生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的 ，申請人應(yīng)當(dāng)填寫 《 藥品補(bǔ)充申請表 》 和 《 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表 》 ，并連同有關(guān)申報(bào)資料報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 ? 第三十一條 按照 《 藥品注冊管理辦法 》 第一百一十七條的規(guī)定需進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的補(bǔ)充申請，凡 生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的 ，申請人應(yīng)當(dāng)填寫 《 藥品補(bǔ)充申請表 》 ，并連同有關(guān)申報(bào)資料報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。經(jīng)審評符合規(guī)定的，按照本規(guī)定第二十、二十一、二十二條的程序進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。 核查組在現(xiàn)場檢查時應(yīng)抽取 3批樣品，填寫 《 藥品注冊抽樣記錄單 》 及 《 藥品注冊檢驗(yàn)通知書 》 ，并將樣品、 《 藥品注冊抽樣記錄單 》 、 《 藥品注冊檢驗(yàn)通知書 》 及相關(guān)資料一并送交藥品檢驗(yàn)所。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織對臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查。 二 . 變更研究的分類和 基本原則 與補(bǔ)充申請相關(guān)的技術(shù)文件 已上市化學(xué)藥品變更研究的 技術(shù)指導(dǎo)原則（一） 國食藥監(jiān)注 [2022]242號 二 OO八年五月 本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的變更研究。 這些變化可能影響到藥品的 安全性、有效性和 質(zhì)量可控性 。 所涵蓋的變更及變更研究項(xiàng)目 : ? 變更原料藥生產(chǎn)工藝 ? 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料 ? 變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝 ? 變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格 ? 變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) ? 變更藥品有效期和／或貯藏條件 ? 變更藥品的包裝材料和容器 ? 改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地 ? 變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改變 進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地 ? 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 ? 借鑒 FDA、 EMEA、 TGA 的分類方式和技術(shù)要求 ? 總結(jié)國內(nèi)補(bǔ)充申請技術(shù)評價(jià)的經(jīng)驗(yàn) ? 結(jié)合國內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀 ? 變更所帶來的 “ 風(fēng)險(xiǎn) ” －－標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù) 指導(dǎo)原則變更 分類 的考慮 國際通行的變更研究原則 ? 按程度分類 ? 對藥品品質(zhì)無影響的微小變更采用備案方式 ? 對相對放寬設(shè)定條件的變更需提供相應(yīng)的研究資料并進(jìn)行技術(shù)評價(jià)證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生影響 國外指導(dǎo)原則的調(diào)研 ： ? 歐盟 EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即 : ? TypeIA變更 屬于微小變更，無需進(jìn)行評價(jià)，也稱為“告知并實(shí)施”的變更 。 ? I類變更涉及 47項(xiàng)補(bǔ)充申請事項(xiàng)，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更生產(chǎn)工藝等。 ? 緊急安全性限制（ Urgent Safety Restriction） 主要適用于藥品標(biāo)簽的即刻變化。 ? 美國 FDA將補(bǔ)充申請分為三類 : ? 顯著變更 （ A Major Change)指這種變更對產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等有顯著影響，可能涉及產(chǎn)品安全性或有效性，需要經(jīng) FDA審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施（ Prior Approval Supplem）。 ? 另一類中度變更是在 FDA收到申請的同時即可實(shí)施的變更，這一報(bào)告類別稱為立即生效的變更（ a Supplement Changes Being Effected）。 ? 微小變更 （ A Minor Change ) 對產(chǎn)品影響不大，藥品申請人只需要在年度報(bào)告（ annual report）中詳細(xì)闡述這種變更即可。 該類變更實(shí)際上屬于“告知并實(shí)施”的變更，或不需要通知即可實(shí)施的變更。 ? C類 變更 執(zhí)行前需要先經(jīng) TGA批準(zhǔn)（ Prior Approval Requied）。 ? 對嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對藥品品質(zhì)無影響的，申請人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評估。 ICH 建立 “ 變更控制系統(tǒng) ” ? ICHQ7A關(guān)于變更控制的規(guī)定 : 提出建立 變更控制系統(tǒng) ，將可能影響藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的變更劃分 20種 類別，并對每一類變更進(jìn)行系統(tǒng)詳細(xì)的評估 建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量 影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別 ? 制藥企業(yè)在建立變更控制系統(tǒng)時，首先應(yīng)對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別進(jìn)行劃分，建議至少要考慮以下 20種 類別： ? 1）原料； 2)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 3)設(shè)施； 4)支持系統(tǒng)； 5)設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件）； 6)工藝步驟； 7)產(chǎn)品質(zhì)量、復(fù)驗(yàn)期和有效期； 8)標(biāo)簽和包裝材料； 9)遵守 cGMP； 10)受變更影響的產(chǎn)品； 11)法規(guī)影響； 12)驗(yàn)證影響； 13)批放行影響； 14)驗(yàn)證的檢測方法； 15)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更； 16)培訓(xùn)影響； 17）文件變更； 18）年度產(chǎn)品審評； 19）其他生產(chǎn)場所，委托生產(chǎn)商，股東或合作者；20）變更分類 ? 通過評估以上所有的變更，企業(yè)可確保所建立的變更控制系統(tǒng)具體而全面。 ? 原料 會對原料產(chǎn)生影響的變更可以來自企業(yè)內(nèi)部，也可以來自企業(yè)外部 : 在某些情況下，企業(yè)內(nèi)部會改變現(xiàn)有的原料等級或來源，增加或替換原料 另外一種情況是原料的供應(yīng)商告知企業(yè)變更了某種原料 當(dāng)這類情況發(fā)生時，應(yīng) 啟動變更控制系統(tǒng)，分析原料變更