【正文】 學(xué)名稱(chēng)或代號(hào)、化學(xué) 結(jié)結(jié) 構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué) 結(jié)結(jié) 構(gòu)，構(gòu)， 應(yīng)標(biāo)應(yīng)標(biāo) 明明 立體構(gòu)型立體構(gòu)型 ? 各步各步 驟驟 所用溶所用溶 劑劑 、催化、催化 劑劑 、 試劑試劑 等等 ? 各步各步 驟驟 的操作參數(shù)（如溫度、的操作參數(shù)（如溫度、 時(shí)間時(shí)間 、 壓壓 力、力、 pH值值 等）等） ? 各步各步 驟驟 的的 過(guò)過(guò) 程控制點(diǎn)程控制點(diǎn) 生產(chǎn)信息78（（ 2）工）工 藝藝 描述描述 以注冊(cè)批以注冊(cè)批 為為 代表，列明各反代表，列明各反 應(yīng)應(yīng) 物料的投料量、工物料的投料量、工藝藝 參數(shù)及收率范參數(shù)及收率范 圍圍 ，明確關(guān)，明確關(guān) 鍵鍵 生生 產(chǎn)產(chǎn) 步步 驟驟 、關(guān)、關(guān) 鍵鍵 工工 藝藝參數(shù)以及中參數(shù)以及中 間間 體的體的 質(zhì)質(zhì) 控指控指 標(biāo)標(biāo) 。而雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)控制的基礎(chǔ)（雜質(zhì)控制的基礎(chǔ)（ 特性鑒定）。藥品審評(píng)中心：黃曉龍藥品審評(píng)中心：黃曉龍 20230803 原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定資料要求解讀資料要求解讀1一、前言一、前言二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀三、特性鑒定資料要求解讀三、特性鑒定資料要求解讀四、存在的問(wèn)題四、存在的問(wèn)題五、結(jié)語(yǔ)五、結(jié)語(yǔ) 目目 錄錄2一、前一、前 言言?CTD格式與附件格式與附件 2格式的主要區(qū)別格式的主要區(qū)別 格式不同格式不同 理念不同：系統(tǒng)全面的質(zhì)控理念理念不同：系統(tǒng)全面的質(zhì)控理念?如何在申報(bào)資料中體現(xiàn)這一理念？如何在申報(bào)資料中體現(xiàn)這一理念？ 進(jìn)行系統(tǒng)全面的研發(fā)：重視進(jìn)行系統(tǒng)全面的研發(fā)：重視 生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)可行性與可控性（生產(chǎn)可行性與可控性（ ）生產(chǎn)信息） 、雜、雜質(zhì)的深入研究與準(zhǔn)確控制。而雜質(zhì)譜分析是質(zhì)的深入研究與準(zhǔn)確控制。特性鑒定）。關(guān)注：關(guān)注：? 工工 藝藝 描述中描述中 給給 出的工出的工 藝應(yīng)藝應(yīng) 與生與生 產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 的工的工藝藝 一致，并與生一致，并與生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝規(guī)藝規(guī) 程和批生程和批生 產(chǎn)記錄產(chǎn)記錄 的的 樣樣 稿一稿一致致? 工工 藝藝 描述描述 應(yīng)詳細(xì)應(yīng)詳細(xì) ， 應(yīng)應(yīng) 能使本能使本 專(zhuān)業(yè)專(zhuān)業(yè) 的技的技 術(shù)術(shù) 人人 員員 根根據(jù)申據(jù)申 報(bào)報(bào) 的生的生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 可以完整地重復(fù)生可以完整地重復(fù)生 產(chǎn)過(guò)產(chǎn)過(guò) 程，并制程，并制得符合得符合 標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)的準(zhǔn)的 產(chǎn)產(chǎn) 品品 生產(chǎn)信息9舉舉 例：例：某某 藥藥 物生物生 產(chǎn)產(chǎn) 需需 經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò) 5步反步反 應(yīng)應(yīng) ，工，工 藝藝 描述如下：描述如下：步步 驟驟 1：： ***的的 烴烴 基化反基化反 應(yīng)應(yīng) （或（或 ***的制的制 備備 ）） 成分 用量SM1 75kg（ ***mol）溴乙酸叔丁酯 60L （ ***mol）ZnCl2 1kg二氯甲烷 200L 生產(chǎn)信息10 舉舉 例（例（ 續(xù)續(xù) ）：）： 500L的反的反 應(yīng)應(yīng) 釜（重要釜（重要 設(shè)備設(shè)備 需需 說(shuō)說(shuō) 明材明材 質(zhì)質(zhì) 和型號(hào)）和型號(hào)）中加入中加入 200L二二 氯氯 甲甲 烷烷 ， 攪攪 拌條件下加入拌條件下加入 75kg的的 SM1和和 60L的溴乙酸叔丁的溴乙酸叔丁 酯酯 ，再加入，再加入 1kg的的 ZnCl2， 50～～60℃℃ 條件下條件下 攪攪 拌反拌反 應(yīng)應(yīng) 2～～ 3h， 錨錨 式式 攪攪 拌拌 槳槳 ， 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 速速200rpm；； HPLC法法 檢測(cè)檢測(cè) 反反 應(yīng)終應(yīng)終 點(diǎn)，當(dāng)起始原料點(diǎn)，當(dāng)起始原料 SM1的剩余量小于的剩余量小于 1% 時(shí)視為時(shí)視為 反反 應(yīng)應(yīng) 完全。反 應(yīng)應(yīng) 完完 畢畢 ，反，反應(yīng)應(yīng) 液在液在 90℃℃ 條件下條件下 濃縮濃縮 至至 ***L，冷卻至，冷卻至 ** ℃℃ 析晶，析晶，得到得到 約約 90kg中中 間間 體體 1，收率范，收率范 圍為圍為 ***% ～～ ***% 。 生產(chǎn)信息11（（ 3）生）生 產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)設(shè)備 列表列表 給給 出主要和特殊出主要和特殊 設(shè)備設(shè)備 的型號(hào)及技的型號(hào)及技 術(shù)術(shù) 參數(shù)參數(shù)關(guān)注：關(guān)注： 需與生需與生 產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 所用工所用工 藝藝 信息表中的信息信息表中的信息一致一致（（ 4）批量范）批量范 圍圍 說(shuō)說(shuō) 明大生明大生 產(chǎn)產(chǎn) 的的 擬擬 定批量范定批量范 圍圍關(guān)注：關(guān)注： 注冊(cè)批和注冊(cè)批和 擬擬 定大生定大生 產(chǎn)產(chǎn) 批之批之 間間 批量的差距批量的差距例如：某例如：某 藥藥 物注冊(cè)批量物注冊(cè)批量 為為 40kg，商，商 業(yè)業(yè) 化生化生 產(chǎn)產(chǎn) 每批次每批次的的 擬擬 定批量范定批量范 圍為圍為 30kg~130kg。依據(jù)不充分。 關(guān)注：起始原料中雜質(zhì)的去向及對(duì)后續(xù)反應(yīng)與終關(guān)注：起始原料中雜質(zhì)的去向及對(duì)后續(xù)反應(yīng)與終產(chǎn)品的影響產(chǎn)品的影響 生產(chǎn)信息16 起始原料（起始原料（ 續(xù)續(xù) ））? 從從 SM到終產(chǎn)品，如果申報(bào)的工藝步驟較短、到終產(chǎn)品，如果申報(bào)的工藝步驟較短、SM的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，的結(jié)構(gòu)復(fù)雜， 監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能要求申請(qǐng)人：監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能要求申請(qǐng)人：? 固定固定 SM的來(lái)源，提供的來(lái)源，提供 其其 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制? 結(jié)合其生產(chǎn)工藝制定針對(duì)性的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提供結(jié)合其生產(chǎn)工藝制定針對(duì)性的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，以及檢驗(yàn)報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證資料，以及檢驗(yàn)報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)情況情況? 提供對(duì)提供對(duì) SM生產(chǎn)商的審計(jì)報(bào)告，并對(duì)生產(chǎn)廠進(jìn)生產(chǎn)商的審計(jì)報(bào)告，并對(duì)生產(chǎn)廠進(jìn)行行 延伸延伸 檢查檢查 生產(chǎn)信息17 關(guān)關(guān) 鍵鍵 步步 驟驟 和中和中 間間 體的控制體的控制 關(guān)鍵（關(guān)鍵（ Critical）：為保證藥品符合要求而確立的必須）：為保證藥品符合要求而確立的必須被控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)的工藝步驟、工藝條件被控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)的工藝步驟、工藝條件、試驗(yàn)要求或其他有關(guān)的參數(shù)或項(xiàng)目。 —— ICH Q7A 關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，關(guān)鍵工藝參數(shù)微小的改變即可對(duì)后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)，關(guān)鍵工藝參數(shù)微小的改變即可對(duì)后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響。 ———— 需在理論分析的基礎(chǔ)上通過(guò)研究確定需在理論分析的基礎(chǔ)上通