化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析-展示頁(yè)
2025-01-22 10:23本頁(yè)面
【正文】 證原分析方法對(duì)工藝變更后的適用性。 ★ 雜質(zhì)研究的內(nèi)容： ? 雜質(zhì)譜分析 ? 分析方法的建立與驗(yàn)證 ? 雜質(zhì)限度的確定 ? 雜質(zhì)的控制 ★ 雜質(zhì)譜分析 — 種類、來(lái)源、結(jié)構(gòu) …… ? 依據(jù)具體的制備工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。 ? 如研究結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn)為原料藥雜質(zhì)水平未受該項(xiàng)變更的影響。 ★ 雜質(zhì)對(duì)比研究： 雜質(zhì)的種類和數(shù)量，方法 統(tǒng)一，代表性批次和規(guī)模 ? 有關(guān)物質(zhì) — 工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，如 原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn) 物、異構(gòu)體 …… ? 無(wú)機(jī)雜質(zhì) — 在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，如 熾灼殘?jiān)?、重金屬、特定離子（酸 根） …… ? 殘留溶劑 — 在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑 ★ 雜質(zhì)的評(píng)估： ? 通過(guò)中間體的質(zhì)量進(jìn)行比較 ? 通過(guò)終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行比較 生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應(yīng)開(kāi)始考察雜質(zhì)狀況，及建立適宜的雜質(zhì)檢測(cè)方法。在此之前的變更對(duì)原料藥晶型、粒度的影響較小。 ? 與原料藥的精制工藝、結(jié)晶過(guò)程密切相關(guān)。 ★ 質(zhì)量研究 ? 物理性質(zhì)：晶型、粒度 ? 雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì) 無(wú)機(jī)雜質(zhì) 殘留溶劑 重點(diǎn)考察：雜質(zhì)狀況，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)，雜質(zhì) 水平發(fā)生變化情況。 ? 一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對(duì)原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。 ? 需驗(yàn)證該反應(yīng)設(shè)備是否可以滿足生產(chǎn)放大的需要，是否會(huì)影響反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)品質(zhì)量等。 匹伐他汀鈣： ? 該步反應(yīng)系立體選擇性反應(yīng)，需超低溫（ 78℃ ）來(lái)控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。 ? 規(guī)模變更 — 生產(chǎn)規(guī)模發(fā)生明顯變化，導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格也會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變，反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整。 3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化 在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，由于供貨商的變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，可能需要調(diào)整生產(chǎn)工藝條件。 ? …… 2. 工藝條件的改變 — 由于工業(yè)生產(chǎn)的需要，設(shè)備發(fā)生變化，使得工藝條件發(fā)生變化。 ? 對(duì)原料藥的生產(chǎn)工藝需建立詳細(xì)、可靠的過(guò)程控制要求，主要包括對(duì)起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制，對(duì)制備中間體的質(zhì)量控制，對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等。 二、工藝變更的幾種情況 1. 工藝路線的變更 2. 工藝條件的改變 3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變 化 4. 其他變更 1. 工藝路線的變更 — 工藝類型 化學(xué)合成 生物合成、動(dòng)植物提取 氫溴酸加蘭他敏：由植物提取變?yōu)榛瘜W(xué)合成 構(gòu)型：對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體 有關(guān)物質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物 …… 無(wú)機(jī)雜質(zhì)：催化劑、干燥劑 …… 殘留溶劑：反應(yīng)溶劑、后處理溶劑 …… 1. 工藝路線的變更 — 采用新試劑、新技術(shù)， 制備工藝發(fā)生改變 ? 降低生產(chǎn)成本 ? 提高產(chǎn)品的質(zhì)量 ? 提高產(chǎn)品收率 ? 避免苛刻的工藝條件 ? 環(huán)保需求 ? …… d生物素（維生素 H） 原工藝：拆分方法 缺點(diǎn)：拆分試劑價(jià)格相對(duì)昂貴，原料來(lái)源不足， 拆分效率差 40% 改進(jìn)后的工藝：不對(duì)稱合成方法 優(yōu)點(diǎn)：收率大大提高， 88%；催化劑成本低、容 易得到，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)易。 總之，原料藥制備工藝的重要地位決定了工藝變更研究的重要性。 變更有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制 ? 生產(chǎn)工藝的變更引發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量特征的變化 ? 評(píng)估由此導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn) ? 制訂風(fēng)險(xiǎn)控制的有效措施 —— 生產(chǎn)工藝變更研究的重要內(nèi)容 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 第一百一十七條 對(duì)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請(qǐng)，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其 《 藥品注冊(cè)批件 》 附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對(duì)抽取的 3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。 ? 工藝變更或多或少地改變了“原有”的狀態(tài)，同時(shí)也意味著對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)。 ? 圍繞質(zhì)量和成本，不斷優(yōu)化工藝條件，保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行、可控、合理?；瘜W(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 主講人：于 紅 藥品審評(píng)中心 主要內(nèi)容 一、概述 二、工藝變更的幾種情況 三、工藝變更研究的具體內(nèi)容 四、工藝變更分類 五、案例分析 六、結(jié)語(yǔ) 一、概 述 ?原料藥制備工藝是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，為藥品質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。 ? 制備過(guò)程 — 化學(xué)反應(yīng) +純化過(guò)程 ? 獲取目標(biāo)化合物是制備工藝研究的首要目的，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)是制備工藝研究的最終目標(biāo)。 ? 為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料藥。 ? 需要通過(guò)研究評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，從而確定變更是否可以實(shí)施。 ★ 變更事項(xiàng)： ? 變更試劑、起始原料的來(lái)源 ? 變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
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