化學原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析-wenkub
2023-01-28 10:23:22 本頁面
【正文】 響，從而確定變更是否可以實施。 ? 制備過程 — 化學反應 +純化過程 ? 獲取目標化合物是制備工藝研究的首要目的，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)是制備工藝研究的最終目標。 ? 圍繞質(zhì)量和成本，不斷優(yōu)化工藝條件，保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行、可控、合理。 變更有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制 ? 生產(chǎn)工藝的變更引發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量特征的變化 ? 評估由此導致的安全性風險 ? 制訂風險控制的有效措施 —— 生產(chǎn)工藝變更研究的重要內(nèi)容 《 藥品注冊管理辦法 》 第一百一十七條 對藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當根據(jù)其 《 藥品注冊批件 》 附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，藥品檢驗所應當對抽取的 3批樣品進行檢驗。 二、工藝變更的幾種情況 1. 工藝路線的變更 2. 工藝條件的改變 3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變 化 4. 其他變更 1. 工藝路線的變更 — 工藝類型 化學合成 生物合成、動植物提取 氫溴酸加蘭他敏：由植物提取變?yōu)榛瘜W合成 構型：對映異構體、非對映異構體 有關物質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物 …… 無機雜質(zhì)：催化劑、干燥劑 …… 殘留溶劑：反應溶劑、后處理溶劑 …… 1. 工藝路線的變更 — 采用新試劑、新技術， 制備工藝發(fā)生改變 ? 降低生產(chǎn)成本 ? 提高產(chǎn)品的質(zhì)量 ? 提高產(chǎn)品收率 ? 避免苛刻的工藝條件 ? 環(huán)保需求 ? …… d生物素（維生素 H） 原工藝：拆分方法 缺點：拆分試劑價格相對昂貴，原料來源不足， 拆分效率差 40% 改進后的工藝：不對稱合成方法 優(yōu)點：收率大大提高， 88%；催化劑成本低、容 易得到，反應條件溫和，操作簡易。 ? …… 2. 工藝條件的改變 — 由于工業(yè)生產(chǎn)的需要，設備發(fā)生變化，使得工藝條件發(fā)生變化。 ? 規(guī)模變更 — 生產(chǎn)規(guī)模發(fā)生明顯變化，導致生產(chǎn)設備、試劑的規(guī)格也會進行相應的改變，反應條件需要進行調(diào)整。 ? 需驗證該反應設備是否可以滿足生產(chǎn)放大的需要，是否會影響反應時間和產(chǎn)品質(zhì)量等。 ★ 質(zhì)量研究 ? 物理性質(zhì)：晶型、粒度 ? 雜質(zhì)：有關物質(zhì) 無機雜質(zhì) 殘留溶劑 重點考察：雜質(zhì)狀況，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)，雜質(zhì) 水平發(fā)生變化情況。在此之前的變更對原料藥晶型、粒度的影響較小。 ? 如研究結果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認為原料藥雜質(zhì)水平未受該項變更的影響。 例如：鹽酸曲美他嗪 ★ 雜質(zhì)分析方法 ? 結合工藝特點，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗證原分析方法對工藝變更后的適用性。 ★ 雜質(zhì)研究的突出問題 ? 檢測方法的建立缺乏針對性，驗證不規(guī)范，不能有效檢出產(chǎn)品中的雜質(zhì)。 制備過程中生成的有機溶劑。 ? 制備工藝的變更，有時會導致雜質(zhì)狀況、產(chǎn)品特點的變化； ? 需要根據(jù)變化，考慮質(zhì)量標準的檢查項目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化。 ★ 新工藝的優(yōu)勢 ? 使用規(guī)定原料，按照各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在商業(yè)化生產(chǎn)設備上能始終如一地生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量要求的產(chǎn)品； ? 良好的重現(xiàn)性和可靠性； ? 產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于 /不低于原工藝產(chǎn)品； ? 完整、有效的過程控制和終點控制體系； ? 原材料單耗等技術經(jīng)濟指標、三廢處理的方案、安全、防火、防爆燈措施、勞動安全防護措施 … ★ 科學的研究過程 ? 工藝的優(yōu)化和篩選 工藝路線和工藝參數(shù)選定的依據(jù)； ? 變更部分對整個工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量影響的系統(tǒng)研究； ? 規(guī)范嚴謹?shù)墓に嚪糯?、工藝驗證研究過程； ? 原材料、中間體等質(zhì)控要求建立的依據(jù)； ? 各步反應操作要點及其確定依據(jù)（加料方式、反應時間、反應溫度、壓力等） ? 過程控制和終點控制措施的研究制訂過程； ? 充分的工藝研究數(shù)據(jù)積累和分析。 Ⅰ 類變更 ★ 變更試劑、起始原料的來源 ★ 提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準 ★ 變更試劑、起始原料的來源： 前提條件：不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。 ★ 提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準 前提條件：如涉及限度的變更，則應在原質(zhì)量標 準規(guī)定的限度以內(nèi)進行。 如：所用起始原料的質(zhì)控標準中沒有制定有關物質(zhì)檢查項，現(xiàn)增加該項檢查。 研究驗證工作： 1）明確變更原因； 2）提供起始原料新的來源單位（ B廠）、分析報告； 3）提供 A、 B廠的質(zhì)量標準； 4）對有關物質(zhì)檢查 HPLC法進行研究驗證，并與原TLC法進行比較，以求證 HPLC法在專屬性、靈敏度等方面優(yōu)于原 TLC法； 5）對該起始原料變更前后的質(zhì)量進行對比； 6）提供變更后 3批原料藥的檢驗報告。 某溶劑已采用色譜方法對其含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等。 Ⅲ 類變更 此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。 研究工作（續(xù) 1）： 5）對變更
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