【正文】 原料藥）質(zhì)量進行對比研究。 研究工作： 1）說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等，并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表說明。 Ⅲ 類變更 此類變更比較復(fù)雜，一般認為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。 這種變更主要是在原料藥獲準生產(chǎn)后，經(jīng)過長期生產(chǎn)經(jīng)驗和數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上，或在生產(chǎn)工藝和過程控制日漸成熟的基礎(chǔ)上提出的。 某溶劑已采用色譜方法對其含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等。 研究工作：說明變更的原因及合理性； 制訂新的質(zhì)量標準并進行檢驗，記錄相 關(guān)圖譜； 對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥） 質(zhì)量進行對比研究； 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢 驗 變更主要包括： ?減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項目 ?放寬限度要求 ?采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高。 研究驗證工作： 1）明確變更原因； 2）提供起始原料新的來源單位（ B廠）、分析報告； 3）提供 A、 B廠的質(zhì)量標準； 4）對有關(guān)物質(zhì)檢查 HPLC法進行研究驗證，并與原TLC法進行比較，以求證 HPLC法在專屬性、靈敏度等方面優(yōu)于原 TLC法； 5）對該起始原料變更前后的質(zhì)量進行對比； 6）提供變更后 3批原料藥的檢驗報告。 對于這類變更，實際上提高了對起始原料、試劑、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點應(yīng)是對增加或變更的分析方法進行方法學(xué)驗證，以考察方法的可行性。 如：所用起始原料的質(zhì)控標準中沒有制定有關(guān)物質(zhì)檢查項，現(xiàn)增加該項檢查。 研究工作：說明變更的原因； 列出新、舊質(zhì)量標準； 對新分析方法進行方法學(xué)研究驗證； 提供試劑、起始原料、中間體標準變 更前后檢驗報告及圖譜； 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行 檢驗。 ★ 提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準 前提條件：如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標 準規(guī)定的限度以內(nèi)進行。 研究工作：說明變更的原因； 列出新來源的具體單位及分析報告； 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行 檢驗。 Ⅰ 類變更 ★ 變更試劑、起始原料的來源 ★ 提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準 ★ 變更試劑、起始原料的來源： 前提條件：不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。 Ⅱ 類變更：有條件的中度變更，需通過相應(yīng)的研究 工作證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。 ★ 新工藝的優(yōu)勢 ? 使用規(guī)定原料，按照各個化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備上能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品； ? 良好的重現(xiàn)性和可靠性； ? 產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于 /不低于原工藝產(chǎn)品； ? 完整、有效的過程控制和終點控制體系； ? 原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟指標、三廢處理的方案、安全、防火、防爆燈措施、勞動安全防護措施 … ★ 科學(xué)的研究過程 ? 工藝的優(yōu)化和篩選 工藝路線和工藝參數(shù)選定的依據(jù)； ? 變更部分對整個工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量影響的系統(tǒng)研究； ? 規(guī)范嚴謹?shù)墓に嚪糯?、工藝驗證研究過程； ? 原材料、中間體等質(zhì)控要求建立的依據(jù)； ? 各步反應(yīng)操作要點及其確定依據(jù)（加料方式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、壓力等） ? 過程控制和終點控制措施的研究制訂過程； ? 充分的工藝研究數(shù)據(jù)積累和分析。 ★ 從產(chǎn)品質(zhì)量特征看工藝變更的合理性 ? 產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)特征不改變、產(chǎn)品質(zhì)量不降低 — 評價原料藥生產(chǎn)工藝變更合理性的重要指標。 ? 制備工藝的變更，有時會導(dǎo)致雜質(zhì)狀況、產(chǎn)品特點的變化； ? 需要根據(jù)變化，考慮質(zhì)量標準的檢查項目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化。 如，甲苯 痕量苯 ★ 雜質(zhì)的控制 ? 優(yōu)化制備工藝使雜質(zhì)狀況趨優(yōu)化 — 雜質(zhì)種類和含量降低或等同、不產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì) …… ? 確定安全合理的雜質(zhì)限度 原有雜質(zhì) — 原限度 新增雜質(zhì)、超量雜質(zhì) — 決策樹、安全性試驗 …… 無機雜質(zhì)、殘留溶劑 — 文獻（藥典、法規(guī)）限度 ★ 工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同： ? 變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 規(guī)定的質(zhì)控限度； ? 已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)； ? 新使用的溶劑殘留量符合 《 化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 或藥典的有關(guān)規(guī)定； ? 新的無機雜質(zhì)符合藥典或法規(guī)有關(guān)要求。 制備過程中生成的有機溶劑。 無機雜質(zhì)： 重點關(guān)注新使用的催化劑、干 燥劑等，如硫酸鹽、氯化物、 熾灼殘渣、重金屬、砷鹽等。 ★ 雜質(zhì)研究的突出問題 ? 檢測方法的建立缺乏針對性，驗證不規(guī)范，不能有效檢出產(chǎn)品中的雜質(zhì)。 ? 對于新建立的雜質(zhì)檢測方法，需進行詳細的方法學(xué)研究，并進行比較以判斷方法的可行性。 例如：鹽酸曲美他嗪 ★ 雜質(zhì)分析方法 ? 結(jié)合工藝特點，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗