原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)-展示頁
2025-01-05 15:14本頁面
【正文】 產(chǎn)品 生產(chǎn)信息 9 舉例： 某藥物生產(chǎn)需經(jīng)過 5步反應(yīng)，工藝描述如下： 步驟 1： ***的烴基化反應(yīng)（或 ***的制備） 成分 用量 SM1 75kg（ ***mol） 溴乙酸叔丁酯 60L （ ***mol） ZnCl2 1kg 二氯甲烷 200L 生產(chǎn)信息 10 舉例 （ 續(xù) ） ： 500L的反應(yīng)釜 （ 重要設(shè)備需說明材質(zhì)和型號(hào) ）中加入 200L二氯甲烷 ， 攪拌條件下加入 75kg的 SM1和 60L的溴乙酸叔丁酯 ， 再加入 1kg的 ZnCl2， 50～60℃ 條件下攪拌反應(yīng) 2～ 3h， 錨式攪拌槳 ， 轉(zhuǎn)速200rpm； HPLC法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn) ， 當(dāng)起始原料 SM1的剩余量小于 1%時(shí)視為反應(yīng)完全 。 經(jīng)檢驗(yàn) ， 中間體 1質(zhì)量符合其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后 ， 用于下步反應(yīng) 。 生產(chǎn)信息 12 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟 —— 明確標(biāo)準(zhǔn)（項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度） —— 提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料（主要指起始物料） 物料控制信息表 物料名稱 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)商 使用步驟 A USP31 ****** 步驟 1 B CP2023版 ****** 步驟 1 E 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) ****** 步驟 2 G …… …… 步驟 3 生產(chǎn)信息 13 物料控制 （ 續(xù) ） 起始原料 （ SM） —— GMP監(jiān)管的起點(diǎn) ? 起始原料的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性 ? 終產(chǎn)品中雜質(zhì)種類復(fù)雜 ， 雜質(zhì)含量超標(biāo) ? 后續(xù)反應(yīng)的投料比例不符 ， 副產(chǎn)物增加 ， 收率降低 ? 反應(yīng)異常 ， 甚至無法進(jìn)行 ， 如： 催化毒物的存在使催化劑中毒 水分含量高使格氏反應(yīng)不能正常進(jìn)行 …… 生產(chǎn)信息 14 起始原料 （ 續(xù) ） ? 研究 建立合理的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)控制，保證不同批次起始原料的質(zhì)量一致性 ? 起始原料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) —— 項(xiàng)目的針對(duì)性（應(yīng)結(jié)合起始原料的 工藝 進(jìn)行分析控制） 起始原料中的雜質(zhì)可能被帶入終產(chǎn)品，如芳香化合物的位置異構(gòu)體，需設(shè)置位置異構(gòu)體雜質(zhì)控制項(xiàng)目 手性起始原料，需設(shè)置光學(xué)純度控制項(xiàng)目 生產(chǎn)信息 15 起始原料 （ 續(xù) ） ? 起始原料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) —— 限度的合理性 ? 三批 SM的含量實(shí)測(cè)結(jié)果皆在 98%以上，標(biāo)準(zhǔn)限度定為 95%，依據(jù)不充分。 關(guān)注：起始原料中雜質(zhì)的去向及對(duì)后續(xù)反應(yīng)與終產(chǎn)品的影響 生產(chǎn)信息 16 起始原料 （ 續(xù) ） ? 從 SM到終產(chǎn)品，如果申報(bào)的工藝步驟較短、SM的結(jié)構(gòu)復(fù)雜， 監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能要求申請(qǐng)人： ? 固定 SM的來源，提供 其 生產(chǎn)工藝和過程控制 ? 結(jié)合其生產(chǎn)工藝制定針對(duì)性的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，以及檢驗(yàn)報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)情況 ? 提供對(duì) SM生產(chǎn)商的審計(jì)報(bào)告，并對(duì)生產(chǎn)廠進(jìn)行 延伸 檢查 生產(chǎn)信息 17 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵（ Critical）：為保證藥品符合要求而確立的必須被控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)的工藝步驟、工藝條件、試驗(yàn)要求或其他有關(guān)的參數(shù)或項(xiàng)目。 —— 需在理論分析的基礎(chǔ)上通過研究確定 生產(chǎn)信息 18 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 ? 關(guān)鍵步驟： ? 在 生產(chǎn)工藝和過程控制中需提供全部的工藝步驟 （ 關(guān)鍵 /非關(guān)鍵 ） ， 本模塊重點(diǎn)闡述關(guān)鍵工藝步驟 。 ? 提供確定 關(guān)鍵步驟 /關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的 依據(jù)。 目的： ? 確保批準(zhǔn)工藝在生產(chǎn)線能夠連續(xù)性的生產(chǎn)出質(zhì)量一致的 藥品 ， 實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的最優(yōu)化 ? 根據(jù)研究結(jié)果確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的控制 范圍 生產(chǎn)信息 24 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) （ 續(xù) ） 目前要求： ? 無菌原料藥：應(yīng)提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告 ? 其他原料藥：同上 ， 或提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣 稿 ， 同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批驗(yàn) 證承諾書 提示： 驗(yàn)證方案 、 驗(yàn)證報(bào)告 、 批生產(chǎn)記錄等應(yīng)有編號(hào)及版 本號(hào) ， 且由合適人員 （ 如
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