【正文】 API特征關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的步驟，如關(guān)鍵基團(tuán)或手性中心 ● 采用或產(chǎn)生基因毒性化合物的步驟 ● 采用一類溶劑或有毒金屬的步驟 ● 多試劑、催化劑、溶劑等多個(gè)變量會(huì)影響反應(yīng)結(jié)果的復(fù)雜步驟 ● 最終純化步驟 以上情況均被定位為關(guān)鍵步驟 關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs）的界定： ● 有較高風(fēng)險(xiǎn)水平（不易控制）的工藝參數(shù) ● 對(duì) API的 CQAs（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）產(chǎn)生重要影響的參數(shù) ● 在生產(chǎn)操作中，生產(chǎn)工藝的正常操作范圍（ NORs）與經(jīng)證實(shí)的可接受范圍（ PRA）接近，可被定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 假設(shè)某 加料環(huán)節(jié)被證實(shí)須 在 5分鐘內(nèi)完成，工人的正常加料速度與之接近，則可將該加料時(shí)間被定為關(guān)鍵工藝參數(shù) 工藝驗(yàn)證要體現(xiàn)的問題有哪些？ ● 驗(yàn)證方案是否包含了對(duì)所有關(guān)鍵工藝步驟的控制要求 ● 驗(yàn)證中是否對(duì)所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了控制和監(jiān)測(cè) ● 驗(yàn)證方案 /驗(yàn)證報(bào)告中的工藝參數(shù)與申報(bào)資料中部分描述的工藝參數(shù)是否一致 ● 驗(yàn)證報(bào)告中是否對(duì)背離方案和異常現(xiàn)象進(jìn)行了分析評(píng)估 ● 驗(yàn)證結(jié)果是否證明了原料藥質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，分析雜質(zhì)譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu) CTD資料中生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分怎么注意？ 撰寫內(nèi)容： ● 提供工藝路線的選擇依據(jù)，通過對(duì)整個(gè)工藝研發(fā)過程的綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性 ● 提供詳細(xì)的研究資料（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說明關(guān)鍵步驟、工藝參數(shù)范圍確定的合理性 ● 詳細(xì)說明工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)、工藝路線等）及相關(guān)支持性驗(yàn)證研究資料 —— 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表 ● 工藝轉(zhuǎn)移與放大的詳細(xì)支持性研究信息 —— 中試方案、驗(yàn)證方案 等 撰寫要求： ● 應(yīng)為工藝優(yōu)化、驗(yàn)證和控制要求提供依據(jù)，尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定 ● 從小試 中試 大生產(chǎn)的規(guī)模，以及規(guī)模變更所帶來的各種參數(shù)變化情況，參數(shù)變更要詳細(xì)說明原因 ● 每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)都要進(jìn)行規(guī)模相關(guān)的研究，最終確定的參數(shù)應(yīng)有充分的依據(jù) API研究的重中之重 ——雜質(zhì)控制 雜質(zhì)譜評(píng)估與分析 反應(yīng)終點(diǎn)判斷 工藝參數(shù)控制 關(guān)鍵工藝步驟 雜質(zhì)去向分析 雜質(zhì)來源分析 雜質(zhì)控制策略 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)譜分析的思路和切入點(diǎn) ● 思路：“以源為始” ◎不是僅僅局限于從得到的分析結(jié)果 色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是 從雜質(zhì)來源的分析入手 ，結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，有針對(duì)性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn) ◎跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)信息等評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度 ◎同時(shí)， 通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向 ，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對(duì)性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實(shí)現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動(dòng)性地把控藥品雜質(zhì)。 ● 切入點(diǎn)： 中國(guó)藥典、 ICH成員國(guó)藥典等收載的同品種標(biāo)準(zhǔn)控制的雜質(zhì)作為基本雜質(zhì)。 根據(jù)原料藥的具體合成工藝，依據(jù)有機(jī)化學(xué)原理分析可能產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)物、生產(chǎn)中的各類降解物以及可能殘存于終產(chǎn)品中的物料和反應(yīng)試劑； 根據(jù)原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分析可能的降解途徑和降解物，輔以適當(dāng)?shù)膹?qiáng)力降解試驗(yàn)予以驗(yàn)證 ● 研究結(jié)果： 以列表的形式對(duì)樣品與原研品進(jìn)行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路，重點(diǎn)研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。 雜質(zhì)分析與控制策略 ——風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別 雜質(zhì)控制思路 雜質(zhì)控制要體現(xiàn)系統(tǒng)性與針對(duì)性 原則上，仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng) 采用國(guó)內(nèi)外藥典、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn) ，雜質(zhì)的控制一般包括每個(gè)明確的已知雜質(zhì)、每個(gè)明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過鑒定限度）以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進(jìn)行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。 試驗(yàn)表明現(xiàn)有技術(shù)的確無法鑒定某個(gè)雜質(zhì)時(shí)，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識(shí)手段進(jìn)行識(shí)別和控制。 如采用 HPLC法的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加色譜柱品牌、長(zhǎng)短、內(nèi)徑、填料的粒徑，柱溫等信息，規(guī)定難分離物質(zhì)對(duì)的臨界分離度要求、主成分和特定雜質(zhì)的保留時(shí)間等信息，以保證品種上市后檢驗(yàn)方法的可行性，僅僅按照中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。 雜質(zhì)限度確定 ——安全性 雜質(zhì)限度的確定中應(yīng)分析、評(píng)估雜質(zhì)限度的合理性 /安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國(guó)內(nèi)外藥典 /同品種國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)限度中較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)限度。一般來講，中國(guó)藥典、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、 ICH成員國(guó)藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)中控制的結(jié)構(gòu)已知特定雜質(zhì)、結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)（如僅以 RRT（ 相對(duì)保留時(shí)間） 指定的雜質(zhì)）要參照前述標(biāo)準(zhǔn)中的嚴(yán)格要求進(jìn)行控制；與原研藥相同的非特定雜質(zhì)，需按前述標(biāo)準(zhǔn)中任一單個(gè)雜質(zhì)的嚴(yán)格限度進(jìn)行控制；如出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，在結(jié)合工藝等信息排除為遺傳毒性雜質(zhì)或其它高毒性雜質(zhì)的情況下，按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行安全性求證或鑒定限度進(jìn)行控制，并采用RRT或其它方式指認(rèn)，作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制；總雜質(zhì)參考前述標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格要求進(jìn)行控制 遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫(kù)有待進(jìn)一步積累，除目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)雜質(zhì)外如烷化劑、黃曲霉等，其他遺傳毒性雜質(zhì)參考 EMA（歐洲藥品管理局）、 ICH