化學(xué)原料藥質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見問題討論--余立-資料下載頁(yè)
2025-01-01 00:31本頁(yè)面
【正文】 求252。由于光阻法測(cè)定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶液成正比，故標(biāo)準(zhǔn)給出了不溶性微粒檢查 供試品溶液濃度252。制劑最多有 11個(gè)規(guī)格， 均按 每 1g樣品中含 10181。m以上的微粒不得過 6000粒，含 25181。m以上微粒不得過600粒； 強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制 強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制供注射用原料不溶性微粒檢查可見異物 /不溶性微粒檢查? 原始記錄問題? 不詳細(xì)? 無(wú)趨勢(shì)? 缺方法摸索及分析? 原始記錄建議：逐支、固定編號(hào)記錄 標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、規(guī)范、明確、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)湫晚?xiàng)目 無(wú)菌檢查方法無(wú)菌檢查是藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)控制的重要項(xiàng)目之一，但具體檢查方法以前標(biāo)準(zhǔn)中均不給出，由檢驗(yàn)者自己摸索?？股仃?yáng)性菌選用不注意抗菌譜，存在試驗(yàn)的有效性、一次成功率等問題對(duì)每個(gè)品種均要求經(jīng)過驗(yàn)證，確定樣品使用的最適宜 方法 （直接接種法？薄膜過濾法），最佳 溶解方式 、最佳 沖洗液 、 沖洗方式 、敏感的 陽(yáng)性對(duì)照菌 等操作關(guān)鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)立項(xiàng)表述詳細(xì)。供注射用原料無(wú)菌檢查供注射用原料無(wú)菌檢查? 頭孢呋辛鈉：? 取本品 3份，加 1%碳酸鈉溶液（經(jīng) 濾膜濾過）溶解制成 每 1ml中含 30mg的溶液，依法檢查（附錄 Ⅸ C ），每 1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過 6000個(gè)，含 25μm 以上的微粒不得過 600個(gè)。? 頭孢曲松鈉：? 取本品 3份，加 微粒檢查用水 溶解并制成 每 1ml中含 50mg的溶液，依法檢查（附錄 Ⅸ C ），每 1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過 6000個(gè)，含 25μm 以上的微粒不得過 600個(gè)。無(wú)菌檢查方法規(guī)范表述方式舉例氧氟沙星氯化鈉注射液： 無(wú)菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用 %無(wú)菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于 500ml），每管培養(yǎng)基中加入 ，以大腸埃希菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查（附錄 Ⅺ H），應(yīng)符合規(guī)定。乙酰谷酰胺注射液： 無(wú)菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用 %無(wú)菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于 100ml），以金黃色葡萄球菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查（附錄 Ⅺ H ），應(yīng)符合規(guī)定 。注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示? 純度要高、雜質(zhì)要少、生物 負(fù)荷要 低? ＊從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素? 重點(diǎn)品種為營(yíng)養(yǎng)性、無(wú)抑菌性、制劑有注射劑型? 注射劑用原料注重?cái)?shù)量? 口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌）原料藥微生物限度檢查注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示? 胰島素（制劑為注射劑）? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g中含細(xì)菌數(shù)不得過 300個(gè)。? 胰酶（制劑為口服制劑，來源于動(dòng)物提?。? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g供試品中細(xì)菌數(shù)不得過 10000個(gè)，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過 100個(gè)。并不得檢出大腸埃希菌；每 10g供試品中不得檢出 沙門菌。原料藥微生物限度檢查注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示? 必要時(shí) 應(yīng)增設(shè)相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過敏反應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等? 因?yàn)橛行┧幬锍煞謴?fù)雜、組分結(jié)構(gòu)不清晰（如多組分抗生素動(dòng)物來源提取的生化藥等）、采用化學(xué)手段難于監(jiān)控雜質(zhì)? 異常毒性：有可能污染 生物毒性 物質(zhì)的品種 （發(fā)酵）? 過敏反應(yīng)：有可能污染 異源蛋白 或未知過敏反應(yīng)物質(zhì)的品種? 降壓物質(zhì)：有可能污染組胺、類組胺樣物質(zhì)的品種 （腐?。┕┳⑸溆迷习踩詸z查原料藥的安全性指標(biāo)– 用化學(xué)手段不能控制組成、雜質(zhì)無(wú)法控制的生物來源品種均增加了 異常毒性、過敏反應(yīng) 等動(dòng)物試驗(yàn)：如 硫酸魚精蛋白 等硫酸魚精蛋白 ? 魚精蛋白主要存在于魚類的成熟精巢組織中，與 DNA緊密結(jié)合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一種小而簡(jiǎn)單的球形堿性蛋白質(zhì)，分子量在 1萬(wàn)以下，由 30個(gè)左右的氨基酸組成，其中 2/ 3以上是精氨酸，幾乎不含芳香族氨基酸。 ? 吸光度 參照 BP2023/。根據(jù)本品組成，如果純化步驟將核酸和雜蛋白均去除的話，在260?280nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)吸光度應(yīng)很小，但考察結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 BP2023/ 。 增設(shè)溶液的顏色檢查項(xiàng) 成分復(fù)雜、雜質(zhì)無(wú)法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高的品種增加 溶液的顏色， 如 糜蛋白酶 等。溶液顏色檢查的目的溶液溶液顏色顏色 自身性質(zhì) 純度 雜質(zhì)含量簡(jiǎn)易、直觀、快速、綜合的對(duì)有色雜質(zhì)進(jìn)行檢查穩(wěn)定性差質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的安全性要求高用儀器定量測(cè)雜質(zhì)困難注射劑注射劑用原料用原料僅在紫外僅在紫外區(qū)查雜質(zhì)區(qū)查雜質(zhì)成分復(fù)雜成分復(fù)雜變質(zhì)就變色變質(zhì)就變色檢查顏色的品種適宜進(jìn)行溶液的顏色檢查的藥物建立方法時(shí)要考慮的問題溶劑 濃度 穩(wěn)定性臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力同類產(chǎn)品水平溶液的顏色制訂限度時(shí)要考慮的問題主成分純度雜質(zhì)的含量穩(wěn)定性數(shù)據(jù)臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力同類產(chǎn)品水平顏色的限度應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)舉例溶液的顏色 取本品 ，加水 10ml溶解后，溶液應(yīng)無(wú)色；如顯色，與同體積的比色液（取棕紅色貯備液 加 ，混勻）比較（中國(guó)藥典2023年版二部附錄 Ⅸ A第一法），不得更深。色差計(jì)法應(yīng)用舉例說明： 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按 EP檢查，規(guī)定 “與 B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（EP第 5版 ）比較不得更深 ”。因 EP標(biāo)準(zhǔn)比色液從三原色開始就與中國(guó)藥典不同，如按此檢查會(huì)有困難，故采用色差計(jì)進(jìn)行了對(duì)比測(cè)定，結(jié)果 EP的B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值（ △E*= ）與中國(guó)藥典BR3號(hào)（ △E*= ）和 BR4號(hào)（ △E*= ）的中值（）較為接近，約相當(dāng)于 。因 BR3號(hào)是取棕紅色貯備液 ， BR4號(hào)是取棕紅色貯備液 ，所以本次復(fù)核將棕紅色貯備液 ，該比色液的△E* 為 ，與 EP B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾乎一致，按此轉(zhuǎn)換限度既不改變質(zhì)控原有水平，又方便在國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)。 應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)舉例Thank You!謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAI
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