【正文】 on and Evaluation 生產(chǎn)工藝驗證 工藝驗證方案應包括 ? 簡要描述生產(chǎn)過程以及驗證過程中需要監(jiān)測的關鍵步驟和參數(shù) ? 過程控制及標準限度 ? FPP的質(zhì)量標準 , 詳細的分析檢測方法 （可交叉引用） ? 附加的測試項目，如溶出曲線比較，中間體放置時間驗證 hold time ? 取樣時間，取樣量，取樣位置 sampling plan, ? 均勻度是復方制劑的關鍵 , ? 計劃的時限 proposed timeframe 當遞交驗證報告時應包括每批的結(jié)果。檢驗報告，批生產(chǎn)記錄，應報告所觀察到的異?，F(xiàn)象及原因，所進行的改動。 給出結(jié)論 Slide 50 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Process Validation and Evaluation Established FPPs 已生產(chǎn)多年的 FPP ? 最近幾年中 10－ 25 批 連續(xù) 生產(chǎn)的產(chǎn)品的詳細數(shù)據(jù) ? 給出處方，描述生產(chǎn)工藝，包括過程控制 ? 質(zhì)量標準及檢測方法 ? 如果有，給出對處方及工藝所進行的改變，或不符合規(guī)定的情況 ? 采用回顧性驗證方法給出全面的報告 ， 統(tǒng)計分析及結(jié)論 Slide 51 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Specifications for excipients 輔料的標準 藥典收載的輔料 所用藥典標準 ＋內(nèi)控指標 ＋ 檢驗報告 非藥典收載輔料 – 詳細的生產(chǎn)工藝 , – 結(jié)構(gòu)確證， – 質(zhì)量標準 （包括檢驗方法及限度） – 安全性數(shù)據(jù)（非臨床，臨床數(shù)據(jù) ） – 按照原料藥的格式整理材料 動物，微生物來源輔料 TSE 病毒安全性 TSE CEP 只有 EU, USA 及 Japan準許的著色劑可以使用 Permitted colorants Slide 52 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Control of the FPP 制劑的質(zhì)量控制 出廠標準及貨架期標準 : at release and at shelflife 一般包含的項目 ? 性狀描述／外觀 ? 鑒別 ? 含量， 出廠標準，標示量的 177。 5%， 貨架期 177。 10% ? 降解產(chǎn)物 ? 溶出度，崩解時限 ? 含量均勻度或重量差異 ? 著色劑，抗氧劑，及防腐劑鑒別 ? 微生物檢測 , 無菌，細菌內(nèi)毒素 Slide 53 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Control of the FPP 制劑的質(zhì)量控制 ? Ph. Int., USP, BP 各論標準 + 補充試驗項目 ? 如果是非藥典收載的制劑，應符合 ICHQ6A 要求 ? 給出所定限度的依據(jù) ? 如為非藥典方法，應詳細描述檢驗方法 ? 對分析方法進行驗證，或證明藥典方法的適用性 ? 三批樣品的檢驗報告（應包含，批號，批量， 生產(chǎn)日期，應用） Slide 54 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Containerclosure system 包裝 ? 討論包裝材料的選擇 （研發(fā)過程） – 給出選用的材料 – 遮光，防濕的效能 – 與制劑的相容性／相互作用 – 安全性 ? 詳細描述 – 形狀，大?。? dimensions）給出圖示（ drawings） – 與制劑直接接觸的包裝材料的 質(zhì)量標準 ，應包括 – 外觀描述 及鑒別（對于塑料制品，采用 IR） ? 給出二級包裝材料 Slide 55 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Stability testing 穩(wěn)定性試驗 穩(wěn)定性試驗的目的是確定藥品質(zhì)量在環(huán)境因素（如溫度，濕度，光照）的影響下，隨時間的變化情況。從而 確立藥品的有效期 shelflife, 確定儲存條件 storage conditions 確定藥品開蓋后或溶解后的穩(wěn)定性 (多劑量 )，可用期限 inuse stability. 了解藥品能夠保持其安全性，有效性及質(zhì)量的時間及條件 Slide 56 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Stability testing 穩(wěn)定性試驗 WHO 穩(wěn)定性指導原則 in TRS 953 ? 3批樣品 , 至少是 中試規(guī)模 (大生產(chǎn)規(guī)模的 10% 或 100 000單位，取較大的數(shù)值 ) ? 二線 TB藥品特殊規(guī)定 : 2 批樣品的數(shù)據(jù)－ 提交資料時 ? 應用上市產(chǎn)品的包裝 ? 試驗條件及取樣測定次數(shù)按 WHO穩(wěn)定性指導原則要求 ? 除非說明理由， 30176。 C/75% RH 是預認證項目推薦的長期試驗條件 Slide 57 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Stability testing 穩(wěn)定性試驗 ? 測定參數(shù)－ 可能隨儲存時間發(fā)生變化的參數(shù) : 外觀 含量 降解產(chǎn)物 抗氧劑或防腐劑，檢測效能 溶出度 (相度應與出廠標準一致 ) 微生物檢查，無菌，細菌內(nèi)毒素 ? 提交資料時至少應提供以下穩(wěn)定性數(shù)據(jù) : ? 6個月長期， 3個月 （ TB 2nd line) 25176。C/60% RH ／ 30176。C/75% （ PQ) ? 6個月中間條件 30176。C/65% RH ? 6個月加速 40176。C/75% RH ? 必要時，提供使用期穩(wěn)定性數(shù)據(jù) Inuse stability data Slide 58 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Container labelling 標簽 外包裝標簽應包含內(nèi)容 ： 沒有外包裝時，因標示在初級包裝上， 如 HDPE瓶 ） 應至少包含 : – 藥品名稱 – 給藥途徑 – 主成分 INN名稱，每制劑單位含量，每個包裝所含制劑的單位數(shù)， 重量或體積 . – 列出對某些患者有安全隱患的輔料，如 ： lactose, gluten, metabisulfites, parabens, ethanol, or tartrazine. – 用法用量 Instruction on use. – 批號 – 有效期 – 儲存條件 – 服用方法，必要的注意事項 – 生產(chǎn)企業(yè)名稱地址 Slide 59 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Container labelling 標簽 水泡眼或鋁塑板上 Blisters and strips 應包含下列信息 – 名稱，規(guī)格，劑型 – 生產(chǎn)企業(yè)名稱 – 批號 – 有效期 Slide 60 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing . Product information 藥品信息 ? 藥品說明書 Summary of product characteristics (SmPC)—供醫(yī)務人員使用 – 幫助醫(yī)務人員及健康從業(yè)人員了解藥品 – 多藥品說明書的變更應向 WHO申報批準 ? 藥品使用說明 patient information leaflet (PIL) —供患者使用 – 相關內(nèi)容應與 SmPC一致 Appendix 3 Guidance on Package Leaflet, Summary of Product Characteristics and Labelling Slide 61 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing 謝謝 ！