【正文】 于有絲分裂中期，是一細(xì)胞周期特異性的藥物。 廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種實(shí)體瘤。 H NNHOOO NNHHO HOOOOH OO HOOHO HHO H? 合成路線： 長(zhǎng)春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。 ? 有關(guān)起始原料的資料 提供了簡(jiǎn)單的制備工藝、購(gòu)貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書，補(bǔ)充資料提供了長(zhǎng)春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目包括 性狀、水分、含量測(cè)定。（無(wú)有關(guān)物質(zhì)） ? 存在的問(wèn)題： 未提供長(zhǎng)春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長(zhǎng)春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無(wú)法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。 例 3. 鹽酸多塞平 ? 本品為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì) 5羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。 NOHC l?合成路線： OH ONONON+羥 基 物H C l H C l消 除成 鹽以“羥基物”為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。 ?存在問(wèn)題： 本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程控制資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。 實(shí)例 5:采用 手性化合物 為起始原料 手性化合藥的 特殊點(diǎn) : 在研究與制備過(guò)程中需要隨時(shí)關(guān)注與控制其 光學(xué)純度 . 例 . 維庫(kù)溴銨 ? 維庫(kù)溴銨是一種競(jìng)爭(zhēng)性非去極化肌肉松弛劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿的作用，臨床主要作為全身麻醉輔助用藥，用于全麻時(shí)的氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛。 維 庫(kù) 溴 銨B rNNH3C O C OO C O C H3H3C?合成路線 OC H3C O2CC H2C H3COO O HC lOOONNC H3C O C l維 庫(kù) 溴 銨B rO S O3HH3CN HH OO C O C H3O C O C H3NNH OO HNNH3C O C OO C O C H3NNH3C O C OO C O C H3H3CK B H4C H3B rABCD? 起始原料 A引入 6個(gè)手性中心，合成過(guò)程中引入 4個(gè)手性中心 : 其中生成 B的反應(yīng)中引入 3個(gè)手性中心 生成 C的反應(yīng)中引入 1個(gè)手性中心 ? 可以通過(guò)對(duì)起始原料 A和合成過(guò)程中引入手性中心的步驟的控制，實(shí)現(xiàn)對(duì)維庫(kù)溴銨構(gòu)型的控制。 (a) 起始原料 A光學(xué)純度的控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)控非常重要 可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過(guò) 比旋度、熔點(diǎn) 等理化常數(shù)，結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定等實(shí)現(xiàn)對(duì)其的質(zhì)量控制 重點(diǎn)是制定合理可行的 手性雜質(zhì)的限度 (b) 對(duì)于合成過(guò)程中引入手性中心的步驟，需要通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并結(jié)合實(shí)際工作情況 , 充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會(huì)影響已有手性中心的構(gòu)型 探索并優(yōu)化反應(yīng)條件 , 包括 反應(yīng)的時(shí)間、溫度、所用試劑 等，以保證能夠獲得目的構(gòu)型的產(chǎn)物 ( c) 需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體（如 B、 C或 D）的光學(xué)性質(zhì)的控制 : 可以通過(guò)制定 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行控制，重點(diǎn)確定這些關(guān)鍵手性中間體的 比旋度控制范圍 采用合適的 色譜方法 對(duì)其光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行控制 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)對(duì)熔點(diǎn)、光學(xué)異構(gòu)體以外的普通雜質(zhì)、含量等進(jìn)行控制 （ 2）溶劑、試劑的選擇原則 : 應(yīng)選擇毒性較低的溶劑和試劑； 有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；如果工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說(shuō)明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 （ 3）內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ? 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過(guò)程中無(wú)法將其去除或者參與了副反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 一般要求 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響 的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過(guò)程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面 ① 對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述； ② 要有具體的來(lái)源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝； ③ 提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含 雜質(zhì) 情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述； ④ 如需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng) ， 對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特殊要求； ⑤ 對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究； ?關(guān)注之三 : 制備工藝的全過(guò)程要進(jìn)行監(jiān)控 強(qiáng)調(diào)： 可控性 工藝過(guò)程的監(jiān)控 (1) 對(duì) 關(guān)鍵中間體 的質(zhì)量控制 (2) 對(duì) 重要工藝條件 和 工藝參數(shù) 的選擇、優(yōu)化和控制 (3) 對(duì) 工藝雜質(zhì) 的分析和控制 （ 1） 對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過(guò)研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過(guò)對(duì)中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量 包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析 FDA對(duì)于 主要中間體 的歸納 樞紐中間體 ：可由不同方法合成的中間體 。 關(guān)鍵中間體 ：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。如：具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體 。 最終中間體 ：原料藥合成最終反應(yīng)的前一步 。 加拿大衛(wèi)生部藥物科學(xué)局對(duì) 關(guān)鍵 中間體 的控制要求 實(shí)例： AMBROSIA174。 緩釋片劑 含鹽酸氨溴索 [Ambrosol Hydrochloride] 25 mg、 50 mg和 75 mg的腸溶衣（ EC）片 API的重要特征 (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) (a)推薦使用的國(guó)際非專利名稱 (INN): 鹽酸氨溴索 (首選名稱 ) (b)藥典名稱，如果相關(guān)的話： (N/A) (原料藥不出現(xiàn)在任何藥典中 ) (c) 化學(xué)名稱： (1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 2H1,4苯并二氮卓 2酮 (INN) (2)2H1,4苯并二氮卓 2酮 , 1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 (USAN) (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) 結(jié)構(gòu)式 ,包括相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)式 : API:合成及解析 API：基于 ICH指導(dǎo)原則的雜質(zhì) API：臨床批次中雜質(zhì)限度 RRT=相對(duì)保留時(shí)間 LOD=檢測(cè)限 例 . 恩替卡韋 ? 恩替卡韋 (entecavir, 商品名 :博路定 )是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類抗乙肝藥物。 該藥于 2022年 3月 29日在美國(guó)上市 。 2022年 11月 30日獲準(zhǔn)進(jìn)口中國(guó)。 NN HNNON H2H OO H 終產(chǎn)品中存在 3個(gè)手性中心 需要結(jié)合工藝中的過(guò)程控制來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度 ， 對(duì)引入手性中心后的 關(guān)鍵中間體[1S（ 1α,2β,3α,4β)]l[2氨基 6（ 苯基甲氧基 ） 9H嘌呤 6基 ]4（ 二甲基苯基甲硅烷基 ） 2羥基 2,3環(huán)戊烷二甲醇 中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè) ， 監(jiān)測(cè)并控制外消旋化的可能性 。 [1S（ 1α,2β,3α,4β)]l[2氨基 6（苯基甲氧基） 9H嘌呤 6基 ]4（二甲基苯基甲硅烷基） 2羥基 2,3環(huán)戊烷二甲醇 NNNNO B nH OO HO HS iP hH2N? 根據(jù)其合成路線分析了可能的異構(gòu)體 ? 采用反相柱結(jié)合手性柱對(duì)可能存在的 8個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行了分析，提供了起始原料可能存在的 4個(gè)異構(gòu)體的合成路線 ? 重點(diǎn)用對(duì)照品法對(duì) 關(guān)鍵中間體 中 1個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(%)、 3個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體 (% 、 %及 %)進(jìn)行了研究。對(duì) 3個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體與恩替卡韋分離度試驗(yàn)，異構(gòu)體與主峰分離度良好，用 LCMS對(duì) 3個(gè)異構(gòu)體與恩替卡韋進(jìn)行了定性，五批樣品非對(duì)映異構(gòu)體含量均為 % （ 2） 對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制 a. 工藝操作步驟的描述應(yīng) 詳細(xì) ； b. 工藝條件 , 如：反應(yīng)裝置 、 溫度 、 壓 力 、時(shí)間 、 溶劑 、 pH值 、 光照等的控制應(yīng) 嚴(yán)格 ； c. 反應(yīng)終點(diǎn) （ 提示原料轉(zhuǎn)化為目的生成物的程度 、 雜質(zhì)的生成情況等 ） 的判斷應(yīng) 明確 ； ? 工藝流程圖 ? 生產(chǎn)過(guò)程描述 ? 過(guò)程控制方法 詳細(xì)、翔實(shí)的制備工藝資料的要求 工藝流程圖 ? 化學(xué)反應(yīng)和分離純化步驟 ? 起始原料和關(guān)鍵中間體及副產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu) ? 各步驟所用的溶劑、催化劑或其它助劑 ? 各步驟的操作參數(shù)（溫度、 pH、壓力等） ? 中間體進(jìn)入下一工序的處理方法（分離或原位） ? 各步驟的產(chǎn)率 ???? 生產(chǎn)過(guò)程描述 ? 所有反應(yīng)物的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和用量 ? 各步驟所用的溶劑、試劑、催化劑和其它助劑 ? 主要反應(yīng)設(shè)備（關(guān)鍵設(shè)備的構(gòu)造和材質(zhì)） ? 關(guān)鍵工序和操作的詳細(xì)說(shuō)明 ? 過(guò)程控制方法和控制參數(shù)（監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、參數(shù)范圍或接受標(biāo)準(zhǔn)） ? 各步反應(yīng)或操作的產(chǎn)率 ? 批量規(guī)模及用途 ???? 過(guò)程控制方法 ? 生產(chǎn)工藝的可調(diào)節(jié)參數(shù)（溫度、壓力、 pH、攪拌速度） ? 環(huán)境控制（溫度、濕度、清潔級(jí)別等） ? 反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)測(cè)（如反應(yīng)物消耗和產(chǎn)物生產(chǎn)的濃度監(jiān)測(cè)） ? 關(guān)鍵中間體的檢驗(yàn) (3)雜質(zhì)的分析與控制 ?目的和意義 ? 原料藥制備過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來(lái)源； ? 通過(guò)對(duì)工藝過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)的研究、分析，為質(zhì)量研究提供十分有用的信息。 雜質(zhì)控制的新理念 利用雜質(zhì)譜控制生產(chǎn)工藝 原料藥的雜質(zhì)譜 原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分： ⒈各種無(wú)機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： ⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。 ⑵各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入 ⑶不潔凈的空間和包裝材料引入 ⒉各種有機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： ⑴各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑） ⑵工藝合成的副產(chǎn)物 ⑶降解物 因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 實(shí)例 1 ?利用 雜質(zhì)譜 , 控制頭孢菌素類的 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)工藝過(guò)程 : 微生物發(fā)酵 → 純化 → 精制 → 化學(xué)修飾 生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜 產(chǎn)品純度較低 對(duì)熱、水分和光的穩(wěn)定性較差 重點(diǎn)關(guān)注 :雜質(zhì)的引入途徑及存在形式 ?起始原料引入的雜質(zhì)之一 由母核引入 未反應(yīng)完的頭孢母核 ,如 :7ACA等 7ACA →6R,7S 異構(gòu)體 7ACA碳 3位上的乙酰氧甲基用其他側(cè)鏈取代 → 7ADCA、 GCLE、 7TMCA、 7TDA等 ?起始原料引入的雜質(zhì)之二 ? 由側(cè)鏈引入 C6位 側(cè)鏈引入手性碳原子 → S異構(gòu)體 C7位側(cè)鏈引入芐氨基，由后者引入一個(gè)新的手性碳原子 → S異構(gòu)體 ?控制方法 重點(diǎn)對(duì)引入手性碳原子的起始原料 ,如 :7ACA等或引入 手性碳原子的關(guān)鍵中間體 建立光學(xué)純度的控制方法 。 盡量采用 光學(xué)