【正文】 濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物 SI型， SV1型， SV2型等晶型，最好采用干粉直接壓片的工藝，對(duì)利福平的穩(wěn)定性影響最小，也不會(huì)發(fā)生晶型的改變。 二、制劑工藝研究的一般原則 ? （ 2）遇濕、熱不穩(wěn)定的藥物，制備工藝應(yīng)盡量避免水分、溫度的影響。 ? 例 2：鹽酸丙帕他莫（ Propacetamol Hydrochloride）為非成癮性的鎮(zhèn)痛藥，是對(duì)乙酰氨基酚的前體藥物，靜注或肌注后，可迅速被血漿酯酶水解，釋出對(duì)乙酪氨基酚而起作用，臨床主要用于疼痛的對(duì)癥治療。鹽酸丙帕他莫由施貴寶公司開發(fā)，現(xiàn)已在歐洲多個(gè)國(guó)家使用。因該品種為對(duì)乙酰氨基酚與二乙胺基醋酸形成的酯類藥物，結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu)，遇水易分解破壞，由于受苯環(huán)共軛效應(yīng)的影響，酚酯的水解較普通酯類更為迅速?；诒酒芬姿馓攸c(diǎn)，其粉針劑應(yīng)采用無菌分裝工藝。如采用加水溶解后無菌凍干的方法，則可能會(huì)導(dǎo)致凍干后對(duì)乙酸氨基酚的含量偏高。 二、制劑工藝研究的一般原則 ? (3) 研制溶液劑劑型時(shí)應(yīng)注意： ? 易溶的藥物，但溶解緩慢，此種藥物在溶解過程中應(yīng)采用粉碎、攪拌、加熱等措施；易氧化的藥物溶解時(shí)，宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物；對(duì)易揮發(fā)性藥物應(yīng)在最后加入，以避免制備過程中的損失。 ? 3．兼顧擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo) ? 擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)也是工藝選擇中需考慮的重要因素。如：制備緩釋制劑，目前常用的親水凝膠骨架片工藝具有工藝簡(jiǎn)便、輔料易得、易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)。但若需制成零級(jí)控釋制劑，則采用骨架片工藝較難達(dá)到要求，而滲透泵技術(shù)在此方面有較大優(yōu)勢(shì)。 二、制劑工藝研究的一般原則 ? （二）工藝參數(shù)的確定 ? 基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù)。 二、制劑工藝研究的一般原則 ? 常見的工藝參數(shù)有： ? ，粒度要求； ? ，采用的設(shè)備、混合時(shí)間； ? ； ? ； ? ； ? 、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間； ? 。 二、制劑工藝研究的一般原則 ? 試驗(yàn)研究過程中應(yīng)注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，根據(jù)研究結(jié)果，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。例如：某緩釋制劑以乙基纖維素的醇溶液為黏合劑，該黏合劑的加入量、攪拌時(shí)間、周圍環(huán)境的溫度及通風(fēng)情況對(duì)成品的釋放度有明顯影響，因此這些都是關(guān)鍵的工藝參數(shù)；再如：口腔崩解片，壓片的壓力對(duì)制劑的崩解速度有顯著影響，則壓力就是關(guān)鍵的工藝參數(shù)，應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行研究和控制。 二、制劑工藝研究的一般原則 ? （三）工藝的驗(yàn)證 ? 制備工藝的驗(yàn)證包括工藝研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證。尤其應(yīng)關(guān)注所用工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)，如放大生產(chǎn)后所用工藝是否可生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，工藝是否穩(wěn)定，是否可控等。 ? ? 工藝研究階段驗(yàn)證的目的是為了保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。研究重點(diǎn)為：確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。 二、制劑工藝研究的一般原則 ? 例如：脂質(zhì)體的制備工藝為：脂質(zhì)溶液 +緩沖液混合 → 擠壓通過濾膜 → 超濾除溶劑 → 調(diào)節(jié)體積，除菌過濾 → 脂質(zhì)體。 ? 主要的工藝參數(shù)為： ? （ 1）溶劑配比及溶解方法 ? （ 2）混合泵流速、混合比率、濾膜張數(shù)、濾膜孔徑對(duì)脂質(zhì)體粒徑的影響 ? （ 3）擠壓器個(gè)數(shù)對(duì)系統(tǒng)壓力的影響 ? （ 4）循環(huán)泵的轉(zhuǎn)速、柱壓對(duì)超濾速度的影響 ? （ 5）洗液體積對(duì)溶劑殘留的影響 二、制劑工藝研究的一般原則 ? ? 放大生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證是實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段；是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)；也是制劑工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化的途徑。 ? 例如：膠囊劑工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備不一致，實(shí)驗(yàn)室確定的處方顆粒的流動(dòng)性可能不完全適和生產(chǎn)的需要，可能導(dǎo)致重量差異變大。 二、制劑工藝研究的一般原則 ? 此時(shí)的研究重點(diǎn)應(yīng)放在：確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法；考察生產(chǎn)過程的主要環(huán)節(jié)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件，保證工藝放大后產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性等方面。 ? 研究中應(yīng)注意以下事項(xiàng)：對(duì)數(shù)據(jù)的翔實(shí)記錄和積累；關(guān)注前期研究建立的制備工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進(jìn)行進(jìn)一步研究或改進(jìn)。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? 制劑包裝的目的是使制劑不受周圍環(huán)境條件的影響，不受微生物的污染，保護(hù)制劑的理化性質(zhì)與有效性、安全性在有效期內(nèi)不發(fā)生變化，因此必須重視進(jìn)行包裝材料和容器對(duì)制劑質(zhì)量影響的考察、研究工作。 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 對(duì)藥劑包裝有明確規(guī)定：盛裝制品的容器與它們的化學(xué)組成不得有活性、吸附性，也不應(yīng)改變藥物的安全。有效、濃度或強(qiáng)度與純度，能保護(hù)藥物不受外界因素影響。 《 中國(guó)藥典 》 現(xiàn)行版對(duì)各類制劑的內(nèi)包裝材料、容器、膠塞等也都作出了相應(yīng)的規(guī)定，在我們進(jìn)行處方篩選的研究中尤其不能忽視此項(xiàng)工作。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? （一）包裝材料（容器）選擇應(yīng)考慮的因素 ? 持穩(wěn)定 ? 例如：對(duì)于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? ，不與制劑發(fā)生不良相互作用 ? 例如：液體或半固體制劑可能出現(xiàn)藥物吸附于內(nèi)包裝表面，或內(nèi)包裝的某些組分釋放到制劑中，引起制劑含量下降或產(chǎn)生安全性方面的問題，必要時(shí)對(duì)制劑包裝材料需要進(jìn)行仔細(xì)的選擇。另外，由于塑料類包裝材料中的增塑劑等在血漿、乳劑中更容易釋放，需要提供詳細(xì)的研究資料。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? ? 例如：靜脈注射液等無菌制劑的內(nèi)包裝需滿足濕熱滅菌或輻射滅菌等工藝的要求。 ? ，應(yīng)能保證定量給藥的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性 ? 例如：裝有定量閥的氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑等。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? （二）對(duì)包裝材料（容器）選擇的具體要求 ? 對(duì)于不同給藥途經(jīng)、不同劑型、不同物理狀態(tài)產(chǎn)品，研究中的考慮重點(diǎn)也不同： ? ? 對(duì)于注射給藥制劑、眼用制劑以及吸入制劑，如產(chǎn)品質(zhì)量不符合要求，會(huì)對(duì)人體造成較大損害，并且此類制劑對(duì)于微生物限度要求較高，故以上制劑包材的研究要格外慎重，研究工作要全面。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? 、不同物理狀態(tài) ? 通常對(duì)于固體制劑而言，包裝材料和藥物發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般不需要考慮進(jìn)行相互作用研究。對(duì)于液體制劑或半固體制劑，尤其是含有有機(jī)溶劑的制劑，產(chǎn)品和包材發(fā)生相互作用的可能性比較大，需考慮進(jìn)行相互作用研究。相互作用研究包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。遷移試驗(yàn)主要是考證包材中的某些成分（比如塑料材料中的增塑劑等）是否會(huì)轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品中，進(jìn)而引起產(chǎn)品質(zhì)量的改變。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? 吸附試驗(yàn)是考證包裝材料對(duì)于產(chǎn)品中的主藥、防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等是否具有吸附作用，進(jìn)而影響對(duì)產(chǎn)品的含量以及穩(wěn)定性。吸附性可以通過在穩(wěn)定性研究中對(duì)于以上成分進(jìn)行含量測(cè)定來考察，遷移性可以通過提取試驗(yàn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。根據(jù) FDA及 EMEA相關(guān)指導(dǎo)原則所述，提取試驗(yàn)可照如下方法開展：將一定量的包材（為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)中（也可選用更強(qiáng)的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下（為了提高提取速率），放置一定時(shí)間，分析提取液中的成分。如果提取試驗(yàn)顯示包材中的某種成分可能有遷移至產(chǎn)品的可能，則穩(wěn)定性研究中需設(shè)置相關(guān)考察項(xiàng)目，分析在擬定的貯藏條件下某項(xiàng)成分的滲出情況（是否滲出，以及滲出量是否在可接受范圍內(nèi)）。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? ／容器具有其他特定功能 ? 如產(chǎn)品包裝材料／容器具有防止兒童打開的特性，具有定量給藥的特性（如氣霧劑、吸入劑中的閥門系統(tǒng)），對(duì)此需進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? （三）其他應(yīng)關(guān)注問題 ? ／容器的核心研究工作是穩(wěn)定性研究，故穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)一定要綜合考慮產(chǎn)品特點(diǎn)、包材特點(diǎn)，考察指標(biāo)要全面。比如某注射液所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢查，為了全面反映變更包材后產(chǎn)品的穩(wěn)定性，考察指標(biāo)不能僅根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢查項(xiàng)目進(jìn)行設(shè)定，而是要增訂有關(guān)物質(zhì)考察。又比如，某注射產(chǎn)品由安 pei裝修訂為西林瓶裝，穩(wěn)定性考察中為了考證藥物和密封系統(tǒng)（膠塞）之間是否有相互作用，應(yīng)同時(shí)考察產(chǎn)品正立和倒置（以保證藥液和膠塞充分接觸）兩種情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否有差別。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? ，必要時(shí)需考慮包材／容器對(duì)工藝條件的適用性。比如，某大輸液原采用玻璃瓶裝，現(xiàn)修訂為共擠輸液袋裝，需考慮驗(yàn)證共擠輸液袋對(duì)滅菌條件的耐受性，需考察熱壓滅菌條件下，藥液和包裝材料之間是否會(huì)發(fā)生相互作用。 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH