【正文】 微粉硅膠 硬脂酸鎂 v 結(jié)論 : 隨著 5%淀粉漿用量的增大，片劑的硬度加大，崩解時間延長，脆碎度減小，淀粉漿用量（以干淀粉計）為 1%與 %時崩解時間無明顯差異 。 %的用量時各檢測指標(biāo)更接近市售品，且制得的軟材干濕程度適宜。因此，確定 5%淀粉漿用量以 %左右為準(zhǔn)。 考察上述三種處方制得片劑的崩解時限、硬度和脆碎度 淀粉漿用量不同對制劑性能的影響處方 5%淀粉漿用量 崩解時間（秒） 硬度（ kg） 脆碎度 (%)Ⅰ % 52 Ⅱ % 54 Ⅲ % 78 v情況之三 : 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的 風(fēng)險 ﹗ 認(rèn)識風(fēng)險的來源 原輔料來源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同產(chǎn)品質(zhì)量不同v控制風(fēng)險的手段 對原輔料的來源與質(zhì)量嚴(yán)格控制 按照指導(dǎo)原則的要求，對處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗證 與被仿制產(chǎn)品進(jìn)行 關(guān)鍵考察項目 的質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的 “ 等同 ” 與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動力學(xué)比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “ 等效 ”如 ：固體口服制劑 處方研究過程中重點關(guān)注溶出度 的比較研究 ： 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進(jìn)一步的研究處方的優(yōu)化處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計（例如比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計等），做進(jìn)一步優(yōu)化。 考察評價指標(biāo)包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價（影響因素試驗、加速及長期留樣試驗配伍試驗），以及適當(dāng)?shù)膭游矬w內(nèi)實驗。實例 1. XX片劑處方的篩選a.稀釋劑的選擇b.崩解劑的選擇 c.粘合劑的選擇d.潤滑劑的選擇e.正交試驗優(yōu)化處方 過程控制的主要變量 輔料種類和用量的變化考察不同稀釋劑的處方設(shè)計表 原輔料名稱 原輔料用量（ mg/片）處方 I 處方 II 處方 III原料藥 25 25 25預(yù)膠化淀粉 —乳糖 — 微晶纖維素 — 羧甲基淀粉鈉 4 4 4交聯(lián)聚維酮 4 4 4微粉硅膠 2 2 2不同稀釋劑對 溶出度 的影響（ n=6） 處 方 I II III溶出度％（ 45min） 過程質(zhì)量控制的主要指標(biāo) 溶出度因素水平表 因素水平 　　　 　　　 序號 A乳糖 （％） B羧甲基淀粉鈉 （％） CPVP K30（％） 1 30 6 2 2 50 4 5 3 70 2 8正交優(yōu)化表 列號（因素） 試驗號A B C 45min溶出百分率（％）123456789X1X2X3　 X1’　 X2’　 X3’R優(yōu)水平 111222333A3123123123B112323131242C1實例 v重點考察不同輔料與原料藥的相容性分析主藥與不同輔料產(chǎn)生雜質(zhì)的情況比較產(chǎn)生雜質(zhì)的種類和數(shù)量 奧沙利鉑在水溶液中分別與 乳糖 、 葡萄糖 、 蔗糖 、 麥芽糖 混合 ,考察其在長期放置與加速試驗 3個月的穩(wěn)定性 。 結(jié)論 :奧沙利鉑與乳糖混合 ,經(jīng)過加速試驗 3個月降解產(chǎn)物相對較少 ,故 注射用奧沙利鉑一般選用乳糖作為賦形劑 。v常見問題之一 . 處方設(shè)計未考慮藥物 /輔料性質(zhì) , 處方設(shè)計不合理 實例 1. XXXX膠囊 [處方 ] 原料藥 250mg ，滑石粉 [主要問題 ] 原料藥水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一 。 設(shè)計了 2個處方，但在篩選中 ,沒有進(jìn)行溶出度考察 。 v 實例 2. XXX片 [處方 ] 原料藥 50g ，輔料日落黃占 50g/1000g [主要問題 ] 輔料 日落黃用量偏大 (人類健康 “ 隱形殺手 ”) ； v常見問題之二 . 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠 實例 1:XXX陰道片 [處方篩選 ] 設(shè)計了 5個處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度、 pH值、融變時限、含量、有關(guān)物質(zhì) [主要問題 ] 原料藥為水難溶性藥物 重要考察項目 溶出度 ? [提示 ] 陰道制劑 (片、栓、泡騰片等 )處方篩選中注意 : 水溶性差的原料藥應(yīng)控制粒度 。 應(yīng)進(jìn)行溶出度研究v 實例 2. XXXX凝膠 [處方篩選 ] 設(shè)計了 4個處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 [主要問題 ] 經(jīng)皮給藥外用制劑 ,與療效有關(guān)的重要項目 經(jīng)皮滲透 情況的比較研究 ? [提示 ] 外用制劑處方篩選中注意 : 體外經(jīng)皮滲透比較研究 。 考慮 (可能的藥效學(xué)、藥代動力學(xué) )研究 ?v 實例 3 . XXXX混懸液 [處方 ] 主藥 , 對羥基苯甲酸甲脂 /對羥基苯甲酸丙脂 ，蔗糖 500g, 助懸劑 1000ml [主要問題 ] 處方未篩選 含糖量高達(dá) 50%, 防腐劑用量 無試驗依據(jù) , 沒有進(jìn)行篩選 /穩(wěn)定性試驗 。 [提示 ] 處方篩選中應(yīng)注意 : 考察沉降體積比黏度 ,重分散性 。 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗 (效能 )確定v 常見問題之三 . 處方設(shè)計時沒有充分考慮劑型的基本特性 實例 [處方 ] 主藥 , 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占 45%以上 [主要問題 ] 崩解時限不合格 , 忽視了處方設(shè)計和處方篩選研究，沒有考察處方的組成 [問題分析 ] 處方組成的考察 主藥水溶性好 , 規(guī)格小 () 輔料的合理選擇 (溶解性 、口感、粒度 ) 處方設(shè)計 對主藥 ,輔料粒度等影響制劑關(guān)鍵特性項目的控制 崩解時限 是處方篩選的重要項目 ,考察方法應(yīng)考慮劑型特點案例的啟示v認(rèn)真進(jìn)行制劑處方組成的考察和研究v 處方設(shè)計應(yīng)明確考察目的 ,有針對性的研究v 處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要 ,考察方法要科學(xué) ,確實能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳處方三 .制備工藝研究的技術(shù)要求及評價要點工藝研究 ：基本工藝影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素主要生產(chǎn)設(shè)備重要工藝參數(shù)初步確定工藝1. 制備工藝的選擇在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，選擇制備工藝。(1) 劑型的因素 制備工藝是基于具體劑型的。通過對所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點，選擇適宜的制備工藝。 若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對工藝進(jìn)行改進(jìn)，或自行研究新工藝。 制備工藝的設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性 。片劑的制備工藝v 濕法制粒工藝 ：最常用的片劑制備工藝 ，但不宜用于對濕熱不穩(wěn)定的藥物v 干法制粒工藝 ：用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物v 直接壓片 ：工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對物料的流動性、可壓性要求高v 半干式顆粒壓片 ：對濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 v 雙層片 ：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等膠囊劑的制備工藝v 粉末直接填充 ：工藝簡便，但要求物料有較好流動性 v 顆粒填充 ：用于流動性不佳的物料v 小丸填充 ：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊實例：分散片的工藝 ： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴(yán)格控制藥物和輔料的 粒度 。 最好經(jīng)過微粉化，或者將難溶性藥物與親水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤性，也可促進(jìn)藥物溶出 。 （ 2）藥物的理化性質(zhì) 選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì)v 有有 多晶型多晶型 (晶型與穩(wěn)定性晶型與穩(wěn)定性 /BE相關(guān)相關(guān) )避免引起轉(zhuǎn)避免引起轉(zhuǎn)晶晶v 遇濕、熱不穩(wěn)定遇濕、熱不穩(wěn)定 工藝避免水分、溫度的影響工藝避免水分、溫度的影響v 易氧化藥物易氧化藥物 將溶劑加熱放冷后再溶解藥物將溶劑加熱放冷后再溶解藥物 惰性氣體保護(hù)惰性氣體保護(hù) 溶劑除氧溶劑除氧v 易揮發(fā)性藥物易揮發(fā)性藥物 最后加入，避免制備過程的損最后加入，避免制備過程的損失失實例 1：注射用鹽酸丙帕他莫v 丙帕他莫 為對乙酰氨基酚與二乙胺基乙酸形成的酯類藥物，結(jié)構(gòu)中含有 不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu) ，遇水易分解破壞。 v 制劑工藝 基于本品易水解特點，本品制劑一般皆采用無菌分裝工藝。如采用加水溶解后無菌凍干的方法，則可能會導(dǎo)致產(chǎn)生降解產(chǎn)物 對乙酰氨基酚 4氨基苯酚 實例 2：利福平抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中，利福平存在多晶型現(xiàn)象 ，而不同的晶型其熔點，穩(wěn)定性及生物利用度也不同。 在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物 SI型， SV1 型， SV2型等晶型，最好采用 干粉直接壓片的工藝。 （ 3）擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)也是工藝選擇中需考慮的重要因素。FDA在非專利藥的政策法規(guī)與技術(shù)要求中關(guān)于 “ 質(zhì)量源于設(shè)計 ” 的倡議質(zhì)量源于設(shè)計 倡議v藥學(xué)上的 “ 質(zhì)量源于設(shè)計 ” (QbD) v––QbD 是指設(shè)計、開發(fā)藥物配方和生產(chǎn)工藝以保目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量 理解并控制影響產(chǎn)品質(zhì)量的 配方 和 生產(chǎn)工藝參數(shù)v實例 1: XXXX → 1) 凝膠骨架緩釋片（ SRT） 2) 雙層滲透泵控釋片（ CRT） 釋放條件對 SRT、 CRT釋藥行為的影響 考察 SRT、 CRT在攪拌速度為 50、 100和 150r/min時藥物釋放情況 結(jié)論 :攪拌速度對 SRT的溶出速率有一定影響； CRT的釋放曲線在不同 轉(zhuǎn)速下無差異，說明轉(zhuǎn)速對 CRT的釋放無影響。vb. 介質(zhì)溫度的影響考察 SRT、 CRT在介質(zhì)溫度為 3 3 39℃ 時藥物釋放情況 : 結(jié)論 : 各釋放曲線無差異，即溫度對 SRT、 CRT均無影響。v 分別以介質(zhì) 1（ %SDS ）、介質(zhì) 2（ ）介質(zhì) 3（ ）、介質(zhì) 4（ %SDS水溶液 ）為釋放介質(zhì)，考察釋放介質(zhì)對 SRT、 CRT釋藥行為的影響 : 結(jié)論 : 釋放介質(zhì)對 SRT影響較大 , 而對 CRT影響不大。vd. 介質(zhì)離子強度的影響 考察 SRT、 CRT在離子強度為 、 mol/L 中藥物釋放情況 :結(jié)論 : SRT藥物釋放受離子強度影響顯著，離子強度越大，藥物釋放越慢。 CRT在不同介質(zhì)中的釋放曲線無差異，說明介質(zhì)強度對 CRT釋放無影響。 v結(jié)論 : 不同的制備工藝對口服緩控釋制劑釋放度的影響是不同的。 在各種緩釋制劑中，水凝膠型骨架片因其成本低廉，工藝簡單而備受親睞，但骨架片受釋放條件影響較大。除了溫度外，不同體外釋放條件對骨架緩釋片釋放的影響均有較明顯的影響。 而滲透泵型控釋制劑工藝雖較為復(fù)雜，但基本不受體外釋放條件的影響 ,可更好的保證其質(zhì)量。 2. 過程控制和工藝參數(shù)的確定 基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗研究確定具體的工藝參數(shù)。實例 1: 干粉直接壓片工藝的難點v 混合的均勻性及物料相容性 : 小劑量藥物；物料間的密度差或粒徑差。 v 流動性 : 高含量藥物時藥物的流動性；聚合物的流動性 。v 可壓性： 高含量藥物時藥物的可壓性 。實例 2: 濕法制粒工藝的難點v 濕法制粒工藝中，壓片是顆粒的結(jié)果。v 制粒過程控制是濕法制粒壓片關(guān)鍵。 潤濕劑濃度、潤濕劑加入方式 。 制粒時間（終點判斷）、含水量控制等等 。v 濕法制粒的工藝特點和重現(xiàn)要素。 潤濕劑對水難溶性藥物的影響 。 顆粒含水量的控制 。實例 3: 影響滲透泵釋放藥物的因素半透膜材料滲透活性物質(zhì)釋藥孔半透膜的厚度滲透泵的表面積膜對水蒸氣的透過速率大，滲透泵吸水速率大，釋藥快種類及用量決定零級釋放時間的長短和速度，要求系統(tǒng)內(nèi)滲透壓比胃腸道體液的滲透壓大 6～ 7倍孔徑太小，藥液釋藥量小，孔徑太大，不能控釋，通常為 100 ～ 300um與體系零級釋藥速率成正比過薄，影響膜的堅固度，過厚，釋藥速率達(dá)不到要求 3. 工藝的驗證 新的 《 藥品注冊管理辦法 》 明確要求 在申報資料中應(yīng)體現(xiàn)處方的篩選、優(yōu)化以及生產(chǎn)工