【正文】 生物利用度 穩(wěn)定性 安全、有效的劑量 溶解性 工藝選擇 投資 , 商業(yè)因素 脂質(zhì)載體 (SEDDS, 微乳劑等 )216。 將制劑裝入膠囊 情況 B: 有限的口服生物利用度 (難溶 /難吸收 )需要特別方法 /劑型，如：216。 溶液 216。 溶解 /吸收行為藥物的 BCS分類 BCS1：高溶解度，高通透性BCS2：低溶解度，高通透性BCS3：高溶解度，低通透性BCS4：低溶解度，低通透性216。實(shí)例 2. 增加離解基團(tuán) 水溶性口服吸收 有效性實(shí)例 3. 增加助溶基團(tuán)實(shí)例 4. 延長(zhǎng)半衰期實(shí)例 最終目標(biāo)是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性 在研發(fā)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性？必要性？v對(duì)于創(chuàng)新藥 , 藥學(xué)研究是 支持性 研究創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之一 :不確定性(一 ) 化合物的性質(zhì) 需進(jìn)行大量的探索和研究工作 v臨床研究 是創(chuàng)新藥研發(fā)的 “核心 ”針對(duì)上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完成v仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的特點(diǎn)v仿制藥藥學(xué)研究的特點(diǎn)制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物 保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng)v臨床研究的驗(yàn)證性地位 仿制藥 創(chuàng)新藥化合物、劑型明確 目標(biāo)的 不確定性 研究周期短 研究周期長(zhǎng) 風(fēng)險(xiǎn)在于質(zhì)量 風(fēng)險(xiǎn)在于安全、有效 藥學(xué)是 “ 關(guān)鍵性研究” 藥學(xué)是 “ 支持性研究 ”創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的主要 關(guān)注點(diǎn) 年報(bào) 2023年系統(tǒng)復(fù)雜 期IIIYears發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 探索研究探索研究 充分研究充分研究I期0 155 10II期 III期長(zhǎng)周期新藥平均研發(fā)時(shí)間升至 14年Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投資 82:2132發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知 認(rèn)知與確認(rèn)認(rèn)知與確認(rèn)高風(fēng)險(xiǎn) 化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報(bào)資料技術(shù)要求及案例分析 李 眉中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 一 . 概 述(一 ) 創(chuàng)新性 化學(xué)藥物藥學(xué)研究與技術(shù)評(píng)價(jià)的基本思路藥物研發(fā)過(guò)程中藥物研發(fā)過(guò)程中 認(rèn)知與確認(rèn)認(rèn)知與確認(rèn)Phase IIb Phase III 耐受性耐受性人體藥動(dòng)人體藥動(dòng) 藥效藥效有效性與安全性有效性與安全性劑量劑量 /暴露暴露 響應(yīng)響應(yīng)劑量調(diào)整劑量調(diào)整明確適應(yīng)癥明確適應(yīng)癥安全有效性安全有效性Phase I Phase IIaPreClinical有效性、毒性有效性、毒性藥動(dòng)藥動(dòng) 藥效藥效 注冊(cè)Phase IV相對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)者的結(jié)相對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范果、治療指數(shù)、規(guī)范使用使用對(duì)藥物 疾病模型的信心不確定性 Lalonde RL et al., Modelbased drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2023。想法想法 藥物藥物11155000個(gè)化合物中只有一個(gè)被批準(zhǔn)為新的藥物 開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用大大增加被篩選的化合物研制 /臨床前研究561212I期臨床試驗(yàn)II期注冊(cè)總計(jì)31211155,00010,00051 1383188021975 1987 2023藥物研發(fā)時(shí)間 每個(gè)處方藥的花費(fèi)（ 百萬(wàn)美元）資料來(lái)源： PhRMAv新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng) 激烈 ，研發(fā)投入不斷 增加v 極低的臨床前成功率（ 5個(gè) /500010000個(gè)）v 極低的藥品上市率（ 1個(gè) /500010000個(gè)）v 從研發(fā)到上市約需 1115年 的時(shí)間v 每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8億美元v 藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲v 每 10個(gè)上市的藥物，只有 3個(gè)能夠贏利v 大量專利藥到期的壓力仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究 特點(diǎn) 比較 仿制 → 創(chuàng)新評(píng)價(jià)目的 上市質(zhì)量控制 → 階段性 質(zhì)量控制評(píng)價(jià)策略 終點(diǎn)評(píng)價(jià) → 過(guò)程 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)思路 較單一的藥學(xué)評(píng)價(jià) → 多專業(yè) 綜合 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)階段 主要在臨床前完成 → 分階段 完成仿制藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析v仿制藥研發(fā)總體假設(shè) 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ)v對(duì)于仿制藥 , 藥學(xué)研究是 關(guān)鍵性 研究例如固體口服制劑的生物等效性研究是評(píng)價(jià)仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù) ,彌補(bǔ)藥學(xué)研究的局限v仿制藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自藥學(xué)研究藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否 在申報(bào)臨床時(shí)基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進(jìn)行評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析v創(chuàng)新藥的研發(fā)思路 假定一個(gè)化合物針對(duì)某一適應(yīng)癥（或作用靶點(diǎn)）是有效的，設(shè)計(jì)假設(shè)驗(yàn)證方案，并通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證、修正或推翻假設(shè)；在這個(gè)過(guò)程中觀察安全性問(wèn)題；最終，評(píng)估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn) /利益比。創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，安全性和有效性問(wèn)題是淘汰候選藥物的主要原因 臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn) /利益比的評(píng)估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)v藥學(xué)研究的目標(biāo)目標(biāo)特征 (TPP)化合物特征臨床前數(shù)據(jù)時(shí)間“ 橋接 ”體外數(shù)據(jù)動(dòng)物模型I期臨床 劑型?提高生物利用度?優(yōu)化穩(wěn)定性采用新的 II期臨床 劑型 不改變 II期臨床 劑型“ 橋接 ”體外數(shù)據(jù)人體 PK研究最終劑量 TPPIII期臨床 劑型接近上市劑型?適宜的生物利用度?確定的穩(wěn)定性(二 )劑型、處方和規(guī)格選擇劑型的考慮要點(diǎn)之一v產(chǎn)品起始目標(biāo)特征（ TPP） ?? 給藥途徑 ?? 給藥劑量 ?? 給藥頻率 ?? 立即 /維持釋放 ?? 目標(biāo)分布選擇劑型的考慮要點(diǎn)之二v物理化學(xué)特征 化學(xué)穩(wěn)定性（固態(tài)和溶液中） 物理穩(wěn)定性（吸水性、結(jié)晶修飾、熔點(diǎn)等） 溶解性 分離系數(shù) 滲透性 與其他成分的兼容性選擇劑型的考慮要點(diǎn)之三v生物利用度 應(yīng)在臨床前研究中評(píng)估藥物在人體內(nèi)的特性： 在人體模型中使用體內(nèi)藥物吸收模型 設(shè)計(jì)一個(gè)能夠預(yù)測(cè)人體內(nèi)特征的動(dòng)物模型（狗，猴子） 生物利用度 藥代動(dòng)力學(xué)（藥時(shí)曲線下面積，半衰期，最高血藥濃度）新藥的生物利用度受到下列因素的影響：216。 其他影響因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度需要使用特殊劑型 情況 C: 有限的口服生物利用度 (通過(guò)消化道分解、快速消除等 ) 情況 A: 無(wú)限的口服生物利用度 (易溶，易吸收 )簡(jiǎn)單的劑型，如：216。 將原料藥裝入膠囊216。 減小原料顆粒大小，采用無(wú)定型顆粒216。 固體分散劑 /溶液 (加入增溶劑，如分散片、顆粒劑等 )需要采用特殊方法，如：前體藥物 , 改進(jìn)釋放速率的劑型等研究階段 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究)劑型的選擇 口服劑型研究階段 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究 )劑型的選擇 非胃腸道給藥劑型v 化合物分子的 穩(wěn)定性 是決定劑型選擇策略的關(guān)鍵 化學(xué)穩(wěn)定性 (水解，氧化等 ) 物理穩(wěn)定性 (單個(gè)粒子大小，聚合度等 ) 其他穩(wěn)定性因素 (浸潤(rùn)，吸收，容器完整性等 ) 采取的策略 使用凍干劑型 使用標(biāo)準(zhǔn)包裝 (通常使用玻璃瓶 ) v研究階段 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究 )劑型的選擇 策略 目標(biāo)產(chǎn)品特征，物理特征和生物利用度是選擇一個(gè)新化合物研究階段劑型的主導(dǎo)因素 研究階段劑型應(yīng)確保質(zhì)量可控并有較好的穩(wěn)定性 在早期臨床研究中，應(yīng)考慮采用生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單并保證快速供應(yīng)的劑型 全面開(kāi)發(fā)階段 (Ⅱ 期、 Ⅲ 期臨床研究 )劑型的選擇 目標(biāo)產(chǎn)品特征 成本 ,供應(yīng)鏈 時(shí)限上市劑型活性成分特性 臨床數(shù)據(jù) 原則 吸收速率 劑量范圍 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性 工藝穩(wěn)定 雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。(四 ) 穩(wěn)定性 根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料 ,確定藥品的包裝 ,制訂產(chǎn)品的有效期 。 v 藥學(xué)研究特點(diǎn) : 原料藥用量大 (供動(dòng)物試驗(yàn) ) 制劑的劑型未定且用量小 研究以 快 為主v原料藥制備工藝研究v 制備工藝應(yīng)有依據(jù) ,可對(duì)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì) (反應(yīng)副產(chǎn)物、有機(jī)溶劑、重金屬等 )進(jìn)行有效地控制 。v 需制備充足的原料藥和制劑 ,以供藥理毒理和 Ⅰ 期臨床的研究 。v 如人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，或者改變劑型或工藝等 。v 制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑型質(zhì)量要求的樣品 。v質(zhì)量控制 v 重點(diǎn)關(guān)注影響樣品安全性的項(xiàng)目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無(wú)菌（無(wú)菌工藝和無(wú)菌檢查）、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點(diǎn)，裝置的特點(diǎn)，潛在的快速或過(guò)度釋放，粒度分布等）等v 安全性檢查項(xiàng)目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和驗(yàn)證v 其他項(xiàng)目的方法可以在臨床試驗(yàn)期間不斷完善v穩(wěn)定性 由于化合物的處方工藝會(huì)發(fā)生變化 ,因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。v 在此階段的研究中 ,對(duì)于 CMC來(lái)說(shuō)需要對(duì)藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更 ,以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的。v原料藥制備工藝v 進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原材料和試劑的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍）v 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝v制劑處方與工藝研究 （包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝 臨床研究用樣品應(yīng)在符合 GMP要求的車(chē)間生產(chǎn)。v質(zhì)量控制 如 :對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究 ,以考察方法的可行性。 根據(jù)不同規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定影響產(chǎn)品安全性項(xiàng)目的限度，制訂并不斷修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn) ,制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗(yàn) 6個(gè)月，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)至少 6個(gè)月，以保證臨床試驗(yàn)期間樣品的質(zhì)量符合要求 在臨床試驗(yàn)期間，繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期 重點(diǎn) 關(guān)注 :上市藥品質(zhì)量控制體系的研究和建立v 生產(chǎn)控制體系 (GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來(lái)源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制v 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)項(xiàng)目選擇的依據(jù) 分析方法及其驗(yàn)證研究 限度的設(shè)定v 穩(wěn)定性研究關(guān)注 : 變更的支持性研究v 原料藥制備工藝的變更 質(zhì)量對(duì)比研究（例如雜質(zhì)的變化）等v 制劑處方工藝的變更 質(zhì)量對(duì)比研究、分析方法的再驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等v小 結(jié) :v(二 ) 制劑的概念 :加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式 ,v藥劑學(xué)的概念研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué) 。處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系 處方工藝研究 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究藥品質(zhì)量控制理念的變化檢驗(yàn)控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量設(shè)計(jì)控制質(zhì)量Quality by Design, QbD藥品質(zhì)量是