【正文】 多◎ 長期用藥每日次數(shù)不宜太多◎ 長期用藥不宜注射◎ 長期用藥不宜特殊途徑：如 :栓劑◎ 不包衣以白色為好◎ 藥物的外觀◎ 性價(jià)比實(shí)例 1: 利巴韋林 口腔崩解片 (3) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性 結(jié)合臨床治療需求選擇劑型。 吸收部位 對于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。實(shí)例 2：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液如 :輔酶 Q10→ 粉針劑 因輔酶 Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯 80加入后，輔酶 Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團(tuán)包裹，以水包 “ 油 ” 的形式形成微團(tuán)溶解于水中，形成乳濁液 。 實(shí)例 2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法 : 如 : 氟康唑、替硝唑 → 粉針劑 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實(shí)際意義上的分散片； 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ； 更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時(shí)，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應(yīng)。對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。v 基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊申請將不予批準(zhǔn)：　?。?1）對于注冊分類 5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；　　（ 2）對于注冊分類 6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；　?。?3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。注意掌握 關(guān)鍵點(diǎn)綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（ 1）v原料藥v制備工藝 ：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表v結(jié)構(gòu)確證 ：雜質(zhì)的定性研究與溯源v質(zhì)控 ：分析方法的驗(yàn)證與對照品的標(biāo)定v穩(wěn)定性 ：樣品情況、結(jié)果的表述綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（ 2）v制劑v處方工藝 ：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ）v質(zhì)量控制 ： 放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對照品的標(biāo)定v穩(wěn)定性 ：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性 、 相容性試驗(yàn) ?。ǘ┘夹g(shù)審評部門將對提交 CTD格式申報(bào)資料的注冊申請單獨(dú)按序進(jìn)行審評。申請臨床試驗(yàn)階段的藥學(xué)資料，暫不按 CTD格式提交資料。制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求（ DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗(yàn)證的一般原則和方法 無菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求 藥用輔料的非臨床安全性評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 研發(fā)中的地位 藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ) 安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)216。藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方 ,劑型的變更 生物等效性研究等v 質(zhì)控方法的變更 對比研究、方法學(xué)的研究與驗(yàn)證等v 鹽基、粒度、晶型的變更 生物等效性研究等 經(jīng)過臨床前研究和臨床研究 ,對藥物的價(jià)值有了充分的認(rèn)識 , 可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求 ,根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備申報(bào)資料 ,上報(bào)審批。 重點(diǎn)針對工藝放大樣品進(jìn)行質(zhì)量研究，積累工藝放大后樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過工藝放大樣品的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證方法的可行性。v 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗(yàn)。 需設(shè)計(jì)各種條件的強(qiáng)制降解 ,了解原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物 ,為原料藥的包裝與貯存條件的確定、 制劑劑型與工藝的確定等提供參考。v 為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量 ,按照法規(guī)的要求 ,臨床研究用樣品應(yīng)在符合 GMP要求的車間生產(chǎn)。v制劑處方與工藝研究 此階段一般可采用一些工藝簡單 , 影響因素少的劑型 。v 重要的起始原料和中間體質(zhì)量要有保證（合成工藝、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型、含量和雜質(zhì)等 ) 。 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究 )v 需考慮到不同上市國家和地區(qū)的氣候條件 ,可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。 法規(guī)要求 質(zhì)量 與其它成分的相容性 固態(tài)特性 生物利用度 穩(wěn)定性 脂質(zhì)載體 (SEDDS, 微乳劑等 )216。 溶液 216。實(shí)例 2. 增加離解基團(tuán) 水溶性口服吸收 有效性實(shí)例 3. 增加助溶基團(tuán)實(shí)例 4. 延長半衰期 v臨床研究 是創(chuàng)新藥研發(fā)的 “核心 ”v仿制藥藥學(xué)研究的特點(diǎn)年報(bào) 2023年系統(tǒng)復(fù)雜 Years發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 探索研究探索研究 充分研究充分研究I期0 155 10II期 III期長周期新藥平均研發(fā)時(shí)間升至 14年Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投資 82:2132發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知 認(rèn)知與確認(rèn)認(rèn)知與確認(rèn)高風(fēng)險(xiǎn) 一 . 概 述(一 ) 創(chuàng)新性 化學(xué)藥物藥學(xué)研究與技術(shù)評價(jià)的基本思路藥物研發(fā)過程中藥物研發(fā)過程中 認(rèn)知與確認(rèn)認(rèn)知與確認(rèn)Phase IIb Phase III 耐受性耐受性人體藥動人體藥動 藥效藥效有效性與安全性有效性與安全性劑量劑量 /暴露暴露 響應(yīng)響應(yīng)劑量調(diào)整劑量調(diào)整明確適應(yīng)癥明確適應(yīng)癥安全有效性安全有效性Phase I Phase IIaPreClinical有效性、毒性有效性、毒性藥動藥動 藥效藥效 注冊Phase IV相對于競爭者的結(jié)相對于競爭者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范果、治療指數(shù)、規(guī)范使用使用對藥物 疾病模型的信心不確定性 Lalonde RL et al., Modelbased drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2023。15期注冊總計(jì)31211155,00010,00051 1383188021975 1987 2023藥物研發(fā)時(shí)間 每個(gè)處方藥的花費(fèi)（ 百萬美元）資料來源： PhRMA仿制 → 創(chuàng)新評價(jià)目的 上市質(zhì)量控制 → 階段性 質(zhì)量控制評價(jià)策略 終點(diǎn)評價(jià) → 過程 評價(jià)評價(jià)思路 較單一的藥學(xué)評價(jià) → 多專業(yè) 綜合 評價(jià)評價(jià)階段 主要在臨床前完成 → 分階段 完成仿制藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析v仿制藥研發(fā)總體假設(shè) 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ)v對于仿制藥 , 藥學(xué)研究是 關(guān)鍵性 研究例如固體口服制劑的生物等效性研究是評價(jià)仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù) ,彌補(bǔ)藥學(xué)研究的局限v仿制藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要來自藥學(xué)研究藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否 假定一個(gè)化合物針對某一適應(yīng)癥（或作用靶點(diǎn)）是有效的，設(shè)計(jì)假設(shè)驗(yàn)證方案，并通過試驗(yàn)驗(yàn)證、修正或推翻假設(shè)；在這個(gè)過程中觀察安全性問題；最終，評估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn) /利益比。目標(biāo)特征 (TPP)化合物特征臨床前數(shù)據(jù)時(shí)間“ 橋接 ”體外數(shù)據(jù)動物模型I期臨床 劑型?提高生物利用度?優(yōu)化穩(wěn)定性采用新的 II期臨床 劑型 不改變 II期臨床 劑型“ 橋接 ”體外數(shù)據(jù)人體 PK研究最終劑量 TPPIII期臨床 劑型接近上市劑型?適宜的生物利用度?確定的穩(wěn)定性(二 )劑型、處方和規(guī)格 其他影響因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度需要使用特殊劑型 情況 C: 有限的口服生物利用度 (通過消化道分解、快速消除等 ) 情況 A: 無限的口服生物利用度 (易溶，易吸收 )簡單的劑型，如：216。 減小原料顆粒大小，采用無定型顆粒216。供應(yīng)鏈 時(shí)限活性成分特性 臨床數(shù)據(jù) 原則 吸收速率 劑量范圍 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。 根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料 ,確定藥品的包裝 ,制訂產(chǎn)品的有效期 。 v 藥學(xué)研究特點(diǎn) : 原料藥用量大 (供動物試驗(yàn) ) 制劑的劑型未定且用量小 研究以 快 為主v原料藥制備工藝研究v 制備工藝應(yīng)有依據(jù) ,可對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì) (反應(yīng)副產(chǎn)物、有機(jī)溶劑、重金屬等 )進(jìn)行有效地控制 。v 制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑型質(zhì)量要求的樣品 。v 重點(diǎn)關(guān)注影響樣品安全性的項(xiàng)目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無菌（無菌工藝和無菌檢查）、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點(diǎn)，裝置的特點(diǎn)，潛在的快速或過度釋放，粒度分布等）等v 安全性檢查項(xiàng)目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和驗(yàn)證v 其他項(xiàng)目的方法可以在臨床試驗(yàn)期間不斷完善v穩(wěn)定性 v 在此階段的研究中 ,對于 CMC來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更 ,以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的。（包括：設(shè)備的選擇和評估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝 臨床研究用樣品應(yīng)在符合 GMP要求的車間生產(chǎn)。如 :對有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究 ,以考察方法的可行性。 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn) ,制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗(yàn) 6個(gè)月，長期留樣試驗(yàn)至少 6個(gè)月，以保證臨床試驗(yàn)期間樣品的質(zhì)量符合要求 在臨床試驗(yàn)期間，繼續(xù)進(jìn)行長期留樣試驗(yàn)，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期重點(diǎn) 關(guān)注 :上市藥品質(zhì)量控制體系的研究和建立v 生產(chǎn)控制體系 (GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制v 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測項(xiàng)目選擇的依據(jù) 分析方法及其驗(yàn)證研究 限度的設(shè)定v 穩(wěn)定性研究關(guān)注 : 變更的支持性研究v 原料藥制備工藝的變更 質(zhì)量對比研究（例如雜質(zhì)的變化）等v 制劑處方工藝的變更 質(zhì)量對比研究、分析方法的再驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等v小 結(jié) :vv藥劑學(xué)的概念研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué) 。藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的 (三 )相關(guān)法規(guī)《 藥品注冊管理辦法 》 （局令第 28號） 正文： 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 附件 2： 制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及 驗(yàn)證 資料。有關(guān)事項(xiàng)的通知 :v 一、 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2化學(xué)藥品注冊分類 5和 6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的 CTD格式整理提交，同時(shí)提交電子版?！。ㄒ唬┌?《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報(bào)資料仍予接收。制劑處方研究的技術(shù)要求和評價(jià)要點(diǎn)主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì) (2) 臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性 (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性v《 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 》 規(guī)定 v 　 制劑劑型的選擇應(yīng)符合 《 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 》 的基本要求 選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮 : 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性 臨床治療的需要 臨床用藥的順應(yīng)性