藥物制劑的穩(wěn)定性-全文預(yù)覽
【正文】 等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。 ? 另外 維生素 E、 卵磷脂 ，為油脂中 天然抗氧劑 ，油脂精制時(shí)若將其除去，就不易保存。 3. 影響藥物制劑降解的因素 28 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 3）空氣（氧）的影響 ? 藥物氧化降解常為自動氧化，在制劑中少量氧的存在就能引起這類反應(yīng)，還必須加入 抗氧劑 ，包括強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)的阻化劑。 ? 光敏感的藥物還有 氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素 A、 B、 輔酶 Q10等 3. 影響藥物制劑降解的因素 27 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 3）空氣（氧）的影響 ? 大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑： ? ① 氧在水中有一定的溶解度而引入。 ? 那些對熱特別敏感的藥物，如 某些抗生素、生物制品 ，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 這些因素對于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計(jì)都是十分重要的。這是由于表面活性劑在溶液中形成膠束，苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止 OH進(jìn)入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，增加了苯佐卡因的穩(wěn)定性。 3. 影響藥物制劑降解的因素 22 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 4）離子強(qiáng)度的影響 ? 在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接 pH。 ? 在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑會降低藥物分解的速度。這種催化作用叫 廣義的酸堿催化 或 一般酸堿催化 。 ? 如 氨茶堿用乙二胺 、 馬來酸麥角新堿 用馬來酸； 苯巴比妥鈉 用苯巴比妥； 硫酸卡那霉素 用硫酸調(diào)節(jié) pH值。若 pH=8， 則 37?C時(shí)的 t1/2僅為 。包括 pH、 廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料 等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。 2. 制劑中藥物的降解途徑 16 ? ? （ 3）脫羧 ? 對氨基水楊酸鈉 在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。 ? 經(jīng)證明 氨芐青霉素 濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的 ?內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。 ? ② 幾何異構(gòu)化： 有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學(xué)研究屬于一級反應(yīng)。 ? ①光學(xué)異構(gòu)化： 分為 外消旋化 和 差向異構(gòu) ? ： ? 左旋腎上腺素 具有生理活性，外消旋后，只有 50%的活性。 ? 這些藥物都易氧化 ， 其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜 ，常生成有色物質(zhì) 。 在有氧條件下 ， 先氧化成去氫抗壞血酸 ， 然后經(jīng)水解為 3二酮古羅糖酸 ， 此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與 L丁糖酸 。 2. 制劑中藥物的降解途徑 11 ?（ 1） 酚類藥物 ? 這類藥物分子中具有 酚羥基 ， 如 腎上腺素 、 左旋多巴 、嗎啡 、 水楊酸鈉 等 。自氧化反應(yīng)常為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，一般分為鏈開始、鏈傳播、鏈終止 3步 。失去電子即為氧化。 2. 制劑中藥物的降解途徑 9 ? （ 3）其它藥物的水解 ? 阿糖胞苷 在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。 ? 氯霉素在水中主要發(fā)生酰胺水解 ， 生成氨基物 、 二氯乙酸 。 硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉 均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。 2. 制劑中藥物的降解途徑 7 ? ： ? 水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有 酯類 （包括內(nèi)酯）、 酰胺類 （包括內(nèi)酰胺）等。 ? 一級反應(yīng) k量綱為 [時(shí)間 ]1， lgC與 t作圖呈直線。其反應(yīng)積分式、半衰期及有效期如下表。 ? 偽一級反應(yīng)： 若其中一種反應(yīng)物濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或其中一種反應(yīng)物濃度保持恒定不變情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)特征。反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。 （ 3） 生物學(xué)穩(wěn)定性： 一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。藥物若分解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。 （ 2） 物理穩(wěn)定性： 主要是制劑物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。 ? 研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應(yīng)速率的影響。 ? 一級反應(yīng)： 反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)。 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) 5 ? 在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑主要以 零級、一級、偽一級反應(yīng) 處理。 ? 零級反應(yīng) k量綱為 [濃度 ] .[時(shí)間 ]1， C與 t呈線性關(guān)系，復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應(yīng)動力學(xué)。 ? 有時(shí)一種藥物還可能同時(shí)產(chǎn)生 2種或 2種以上的反應(yīng)。 ? 內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。 此外如利多卡因 、 對乙酰氨基酚等也屬此類藥物 。 故本品只宜制成注射用無菌粉末 。 2. 制劑中藥物的降解途徑 10 ? ? 氧化也是藥物變質(zhì)的常見反應(yīng)。即在大氣中氧的影響下發(fā)生緩慢的氧化過程。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)
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