【正文】 區(qū)濃集發(fā)揮藥效 。人眼內(nèi)的氯化鈉濃度為 %(w/v)， 在這個(gè)濃度下藻酸鹽 毛果蕓香堿溶液即可形成凝膠，使毛果蕓香堿緩慢釋放 ? 原位沉淀聚合：除去溶劑、改變溫度及改變 pH均可引發(fā)沉淀聚合反應(yīng) 五、 靶向制劑 (targeting drug system) ?定義 ：靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng) ， 指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性的濃集于靶器官 、 靶組織 、 靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng) 。 ?避免首過效應(yīng) ?可以維持長(zhǎng)時(shí)間的藥物療效 ?增加藥物釋放的靶區(qū)控制 ?可應(yīng)用的藥物范圍較大 ? 生物活性增強(qiáng) ?缺點(diǎn)：小型手術(shù) 、 移動(dòng) 、 價(jià)格 應(yīng)用 ?避孕 ?治療關(guān)節(jié)炎與骨感染 ?抗腫瘤 ?降血糖 ?心血管疾病 ?戒毒 ? 醋酸亮丙瑞林植入劑（ ViadurTM） 是一種無菌、非生物降解的給藥系統(tǒng)，可在一年內(nèi)持續(xù)以零級(jí)釋放亮丙瑞林以治療晚期前列腺癌 亮丙瑞林植入劑的截面圖 （二）新型注射給藥系統(tǒng)： 將藥物包埋或混合在生物相容、生物降解的高分子材料后再進(jìn)行皮下或腔道注射的給藥系統(tǒng) 特點(diǎn)：不需要手術(shù)將制劑植入體內(nèi)，也不需在釋藥量不足時(shí)手術(shù)將載體取出，可較長(zhǎng)時(shí)間保持血液中的有效藥物濃度。 3. 取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放標(biāo)準(zhǔn)： 第一點(diǎn) ， ， 釋放量小于 30%， 有無突釋效應(yīng) 第二點(diǎn) ， 4h6h， 釋放量約 50%， 確定釋藥特性 第三點(diǎn) ， 7h10h， 釋放量大于 75%， 釋藥是否完全 。 生理特點(diǎn)： （ 1） 從十二指腸到小腸再到結(jié)腸 ， 整個(gè)過程 pH逐漸遞增； （ 2） 藥物在小腸相對(duì)穩(wěn)定的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間； （ 3） 高濃度的腸道微生物； （ 4） 結(jié)腸中水分少 ， 內(nèi)容物稠度高 ， 所受壓力大 。 胃內(nèi)滯留給藥制劑 1. 胃的生理特點(diǎn) 運(yùn)動(dòng)方式包括緊張性收縮和蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng) ，食物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間與其物理特性以及所含的能量有關(guān) 2. 胃內(nèi)滯留制劑的分類 （ a） 利用劑型的低密度，通過胃內(nèi)漂浮實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)滯留的制劑；（ b） 利用劑型的高密度讓其沉于胃底部，達(dá)到胃內(nèi)滯留（ c） 通過胃內(nèi)膨脹使劑型的體積大于幽門來實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)滯留的制劑；（ d） 利用劑型與胃壁的黏附作用通過胃內(nèi)黏附實(shí)現(xiàn)滯留的制劑；（ e） 在制劑中加入磁響應(yīng)材料，通過體外磁力作用來實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)滯留制劑；（ f） 同時(shí)服用延緩胃排空的輔料或藥物，延長(zhǎng)劑型在胃內(nèi)的滯留時(shí)間 適用性 ①藥物效能高、劑量小，含量一般為片重的 5％ ~50％②在酸性條件下穩(wěn)定且易溶解吸收的藥物，如美托格爾、諾氟沙星等；②某些通過與胃壁細(xì)胞膜上的受體結(jié)合而抑制與胃酸分泌有關(guān)的腺苷酸環(huán)化酶活性的胃酸分泌抑制劑，如雷尼替丁等；④胃部治療藥物，如某些通過抑制胃粘膜上的幽門螺旋桿菌而發(fā)揮治療胃腸炎作用的藥物，如呋喃唑酮等，以及一些治療胃食管反流的局部作用藥物；⑤在胃和小腸上部有吸收窗的藥物，如維生素 B2等；⑧其它半衰期短、一般緩釋口服制劑不能滿足緩釋時(shí)間要求的藥物。在一特定時(shí)間后，膠囊體再也容不下凝膠塞了．于是凝膠塞從囊體中脫離，釋放出囊體中的內(nèi)容物。病人睡前口服，藥物于服用 5小時(shí)后開始釋放。一層衣膜的脈沖制劑，其片心或丸心中含崩解劑；有二層衣膜的，其內(nèi)衣層為可膨脹型聚合物組成的膨脹層。 ?疾病的晝夜波動(dòng) ：心臟病的發(fā)作多在早晨 5～ 8點(diǎn)鐘出現(xiàn)，腦梗死和急性心肌缺血也多發(fā)生在清晨；哮喘病和其它一些呼吸道疾病的發(fā)作多發(fā)生在深夜至黎明前這段時(shí)間；一些細(xì)菌感染多發(fā)生在上午，而病毒性的感染則多發(fā)生在下午。 例如 :維拉帕米滲透泵片維拉帕米滲透泵片 （ 單室 ， 1日 1~2次 ） （ 水溶性白色結(jié)晶性粉末 ） ， 鈣通道阻滯劑 ， 用于治療心律失常和心絞痛 片芯處方： 藥物 鹽酸維拉帕米 （ 40目 ） 2850g 滲透壓活性物質(zhì) 甘露醇 （ 40目 ） 2850g 促滲透聚合物 聚環(huán)氧乙烷 （ 40目 ， Mr500萬 ） 60g 粘合劑 聚乙烯吡咯烷酮 120g 黏合劑溶劑 乙醇 1930ml 潤(rùn)滑劑 硬脂酸 115g 包衣液處方 （ 用于每片含 120mg的片芯 ） 醋酸纖維素 （ 乙酰基值 %） 醋酸纖維素 (乙?；?32%） 羥丙基纖維素 聚乙二醇 3350 二氯甲烷 1755ml 甲醇 735ml 制備工藝 制片：片芯制備：將前三種組合置于混合器中混合 5min； 將PVP溶于乙醇中 ， 緩緩加至上述混合組分中 ， 攪拌 20min， 過10目篩制粒 ， 于 50℃ 干燥 18hr， 經(jīng) 10目篩整粒后 ， 加入硬脂酸混勻 ， 壓片 。 ?腸溶膜控釋片：藥物片芯外包腸溶衣 ， 再包上含藥的糖衣層 ?膜控釋小丸：由丸芯與芯外包裹的控釋薄膜衣兩部分組成 。 ?硅酮彈性體 （ silicone elastomer硅橡膠 ） ?交聯(lián)海藻酸鹽：海藻酸鈉 +氯化鈣 ?海藻酸鈣 （ 2） 包衣膜的處方組成 包衣成膜材料：形成具有一定滲透性和機(jī)械強(qiáng)度的衣膜 增塑性：水溶性增塑劑 ， 脂溶性增塑劑 ， 一般增塑劑的量是被增塑材料的10～ 30%（ g/g） 。 普萘洛爾生物黏附片 。 2） 骨架材料 親水膠體骨架材料： HPMC、 EC、 PVP、 PVA等 。 （ 4） 緩釋 、 控釋顆粒 （ 微囊 ） 壓制片 1） 不同釋放速度的顆?；旌蠅浩? 2） 微囊壓制片 3） 小丸混合壓片 （ 5） 胃內(nèi)滯留片 胃內(nèi)滯留片是指一類能滯留于胃液中延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間 ， 改善藥物吸收 ，有利于提高生物利用度的片劑 。 ?此類片子有時(shí)釋放不完全 ， 大量藥物包含在骨架中 ， 大劑量的藥物也不宜制成此類骨架片 ， 這類骨架片現(xiàn)應(yīng)用不多 。 （ 3） 不溶性骨架片 指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無毒塑料等 ， 這些材料與藥物混合制成片劑形成骨架 。 （ 2） 上述粘稠的混合物攤于盤中，室溫放置 20min， 待成團(tuán)塊時(shí)，用 16目篩制粒。通常將巴西棕櫚蠟與硬脂醇或硬脂酸結(jié)合使用 。 （ 2） 蠟質(zhì)骨架片 是蠟質(zhì) 、 脂肪酸及其酯等物質(zhì)形成骨架 ， 藥物從骨架中的釋放是由于這些材料的逐漸溶蝕 ， 藥物通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放 。 （ 1） 凝膠骨架片 親水性聚合物遇水或消化液后 ， 骨架膨脹 ， 形成凝膠屏障而控制藥物的溶出速度 ， 達(dá)到緩釋或控釋的作用 。 （ 五 ） 常見的緩控釋制劑 1. 抗心律失常藥 Antiarrhythmia 2. 抗心絞痛藥 Antiangina cordis 3. 抗高血壓藥 Antihypertensive agent 4. 抗哮喘藥 Antiasthmatic agent 5. Antihistamine, antiallergic agent抗組織胺藥 6. Antipyretic and analgesic解熱鎮(zhèn)痛 7. 抗癲癇藥 Antiepileptic, antiwnvulsant 8. 抗?jié)兯?Antiulcerative 9. Potassium chloride, Ferrous sulfate 10. Hormone激素 （ 慎用 ） 潑尼松等不能做成緩釋劑 ， 會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)器官萎縮 11. Antiblotic抗生素 （ 慎用 ） 抗菌類藥物 ， 由于其抗菌效果依賴于峰濃度 ， 故一般不宜制成緩控釋制劑 12. Antidepressant抗憂郁藥 Antipsychotic抗精神失常藥 Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂 （六） 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法 溶出原理 NoyesWhitney溶出速度公式： dc / dt = S D (CsC) / Vh ? 制成溶解度小的鹽或酯 （ 如青霉素普魯卡因鹽或二芐基乙二胺鹽 、 睪丸素丙酸酯或庚酸酯等 ） ? 與高分子化合物生成難溶性鹽 （ 如 N甲基阿托品鞣酸鹽等 、 魚精蛋白鋅胰島素 、 海藻酸與毛果蕓香堿的鹽 （ 眼用 ） 等 ） ? 控制粒子大小 （ 粒子大小適當(dāng)增大 ） ? 將藥物包藏于溶蝕性骨架中 （ 脂肪 、 蠟類為基質(zhì) ， 釋放速度與脂肪酸酯被水解的難易有關(guān) ） ? 將藥物包藏于親水性高分子骨架中 （ 親水性高分子材料為骨架制成片劑， 高分子材料吸水膨脹形成凝膠層 ， 藥物通過凝膠層擴(kuò)散到表面而溶于體液中 ） 擴(kuò)散原理 Fick’s擴(kuò)散第一定律： dM / dt = A D K ⊿ C / L ? 包衣 :（ 1） 水不溶性膜材包衣 （ 如乙基纖維素包衣的微囊或小丸 ） （ 2） 包衣膜中含有部分水溶性聚合物 （ 如乙基纖維素 （ 不溶 ） 與甲基纖維素（ 可溶 ） 混合包衣 ， 藥物從水溶性材料溶解形成的小孔中擴(kuò)散 ） ? 水不溶性骨架片 (骨架形成彎曲的孔道 ， 藥物從孔道中擴(kuò)散 ， 釋放符合Higuchi方程 ) ? 增加粘度以減少擴(kuò)散速率 （ 注射劑 、 液體藥劑 ） ? 制成微囊 （ 微囊膜的厚度 、 微孔的孔徑及彎曲度等決定藥物的釋放速率 ） ? 制成植入劑 （ 不溶性藥物埋植給藥 ） ? 制成藥樹脂 （ 解離型藥物 ） ? 制成乳劑 （ 水溶性藥物制成 w/o乳劑 ） 溶蝕與擴(kuò)散 、 溶出結(jié)合 滲透壓原理 （ 零級(jí)釋藥 ， 均勻恒速 ， 與 pH無關(guān) ） 離子交換作用 （七）、 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì) 影響口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)的因素 理化因素： ? 劑量大小 ? pKa、 解離度 、 水溶性 ? 分配系數(shù) ? 穩(wěn)定性 2. 設(shè)計(jì)要求 1） 生物利用度：為普通制劑的 80%120%， （ 胃與小腸吸收 ） 12小時(shí) ，（ 大腸也吸收 ） 24小時(shí)服一次 。 4. 不溶于胃腸道內(nèi)或不能有效吸收的藥物 ， 吸收受溶出限制， 吸收少 。 設(shè)備和工藝復(fù)雜 ， 價(jià)格貴 。 2. 使血藥濃度平穩(wěn) ， 避免或減少峰谷現(xiàn)象 ， 有利于減低藥物的毒副作用 。 控釋制劑：藥物能在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以設(shè)定速度釋放 ， 使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定的維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑 。用 ?CD 包合后 , 降低其毒性 , 提高療效 5）調(diào)節(jié)釋藥速度：將樟腦、薄荷腦、桉葉油與 ?CD 制成包合物 , 倒入沸水中 , 揮發(fā)性藥物可以比較均勻地釋放出來 ? 包合材料 ：環(huán)糊精，蛋白質(zhì)，纖維素，石墨等 環(huán)糊精（ cyclodextrin, CYD）－－ α CYD/β CYD/γ CYD 環(huán)糊精衍生物：水溶性（ 羥丙基取代環(huán)糊精）； 疏水性環(huán)糊精衍生物 多分子包合物，構(gòu)成管狀或籠狀包合物。 主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。吲哚美辛是一種良好的非甾體抗炎藥，具有解熱，鎮(zhèn)痛及消炎作用。 聯(lián)苯雙酯丸 、 復(fù)方炔諾孕酮丸等市售產(chǎn)品是采用固體分散體技術(shù)制備的 。 固體分散技術(shù)已成為提高難溶性藥物溶出度 、 生物利用度以及制備高效、 速效制劑的新技術(shù) 。 洋地黃毒甙與 βCD包合制成的片劑，溶出速率比洋地黃毒甙 (未包合 )片大 100倍，改善了吸收，提高了生物利用度。g/mL) 濃度時(shí)間曲線下面積(() 相對(duì)生物利用度 (%) 100 .0 2)提高藥物的穩(wěn)定性 。雷公藤具有顯著的抗炎、免疫抑制作用 , 臨床應(yīng)用廣泛。 ? 包合物的驗(yàn)證 X射線衍射、紅外、核磁共振、熒光光度法、熱分析、圓二色譜、溶出速率 控緩釋制劑 （ sustainedrelease and controlledrelease preparation） 緩釋制劑：用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延緩藥效目的的制劑 。 （ 二 ） 國(guó)內(nèi)外緩控釋制劑研究開發(fā)方向 ? 控釋微丸劑及其片劑 、 膠囊劑 ? 骨架型控釋片 ? 包衣骨架片 ? 多層控釋片 ? 滲透性控釋片 ? 胃滯留型控釋制劑 ? 離子交換樹脂復(fù)合物 ? 口腔粘膜 ? 鼻粘膜 ? 眼