【正文】 （ 水不相混溶 ） ， 藥物溶于水相 （ 水溶性藥物 ） 或油相 （ 脂溶性藥物 ） ， 將油水兩相混合并乳化 ， 形成小乳滴 。 混合時(shí) ， 有機(jī)溶劑首先擴(kuò)散進(jìn)入水相 ， 然后在水 /空氣界面揮發(fā)進(jìn)入空氣相 ， 隨著有機(jī)溶劑的揮發(fā) ， 乳滴開(kāi)始硬化 ， 干燥得微球 。 ? 照射聚合法 ， 將含藥具聚合能力的分子單體溶液 ， 用 γ— 射線照射 、 誘發(fā)聚合反應(yīng)制備微球 。 特點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單 、 成型容易 ， 但一般僅適用于水溶性藥物 ， 并需有輻射條件 。 ? 微囊制備方法 ? 物理化學(xué)法 ，微囊化在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，又稱(chēng)為相分離法 。 其微囊化步驟大體上可分為囊心物的分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化四步。 ? 1）單凝聚法 （ simple coacervation） 是相分離法中的較常用的一種，它是在高分子囊材（如明膠）溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法 ? 2）復(fù)凝聚法 （ plex coacervation） 系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法?？勺鳛閺?fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或 CMC或 CAP等），海藻酸鹽與殼聚糖、白蛋白，白蛋白與阿拉伯膠等 ? 3）溶劑 — 非溶劑法 （ solvent— nonsolvent） 是囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材、溶劑與非溶劑：乙基纖維素 /四氯化碳 /石油醚等。 ? 化學(xué)法： 利用單體或高分子在溶液中通過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜，制成微囊，這種微囊化的方法稱(chēng)為化學(xué)法。特點(diǎn)：不加凝聚劑，常先制備成 W/O型乳濁液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。常用的化學(xué)法主要有界面縮聚法和化學(xué)輻射法。界面縮聚法制備微囊 時(shí)，分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上單體發(fā)生縮聚反應(yīng)，生成的高分子囊膜包在囊心物周?chē)瑥亩纬晌⒛?。常用水相中含藥物，有機(jī)相含有苯二甲酰氯的環(huán)己烷、氯仿溶液。 ? 物理機(jī)械法 ：將固體或液體藥物在氣相中進(jìn)行微囊化。根據(jù)其所使用的機(jī)械和成囊方式不同，又可以分為噴霧干燥法 、噴霧凝結(jié)法 、空氣懸浮法(流化床包衣法 ) 納米粒制備技術(shù) 納米粒 (nanoparticles)是指藥物被溶解 、 分散或被吸附在藥物基質(zhì)如高分子聚合物中而形成球形或近似球形顆粒 。 粒徑大小界定在 1～ 1000 nm. 納米粒主要包括聚合物納米球與納米囊 、 藥質(zhì)體 、 脂質(zhì)納米粒 、 納米乳和聚合物膠束 。 制備納米載體藥物的載體材料主要有聚乳酸 、 聚乙醇酸 、 聚乙烯醇 、 甲殼素 、 聚丙烯酸酯類(lèi)以及它們的共聚物等 。 形成了納米載體藥物然后制備成適宜的劑型口服制劑如混懸劑 、 靜脈注射劑或輸液劑給藥 。 ? 納米粒的作用 1） 改善難溶性或口服不穩(wěn)定藥物的吸收 : 可 直 接 將 藥 物 粉 碎 成 納 米 顆 粒 ， 制 備 成 納 米 混 懸 劑 （nanosuspension） ， 便于口服 、 肌肉注射給藥后提高藥物的生物利用度；還可通過(guò)應(yīng)用附加劑制備表面性質(zhì)不同的納米粒 ， 提高藥物溶出度 ， 例如抗愛(ài)滋病 、 卡氏肺囊蟲(chóng)感染及利什曼病的新藥 bupravaquone和 atovaquone， 其微粉化制劑口服吸收差 ， 絕對(duì)生物利用度低 （ 12%～ 15%） ， 劑量大（ 750mg） ， 將兩藥制備成納米微?；鞈覄┖蠼^對(duì)生物利用度提高到 40%， 療效提高 ， 劑量因此可大大降低 通過(guò)改善納米粒的粘膜粘附性質(zhì)有助于改進(jìn)多肽藥物口服或經(jīng)肺部吸入的療效 ， 并可延長(zhǎng)起效時(shí)間 。 用界面聚合法制備的含胰島素的聚氰基丙烯酸異己酯納米囊 ， 給禁食的糖尿病大鼠單次灌胃 ， 兩天后起效 ， 使血糖水平降低 5060%， 降血糖作用可以維持 20天 。 納米囊通過(guò)胃部輸送到腸腔 ， 被腸道粘膜吸收并進(jìn)入腸壁 ， 由于有納米囊的保護(hù) ， 胰島素可免受蛋白酶的破壞 ， 回腸 （ Payer39。s patch區(qū)域 ） 是胰島素納米囊的有效吸收部位 。 2） 延長(zhǎng)藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間 ：經(jīng)親水性高分子材料如聚乙二醇衍生物對(duì)納米載體表面修飾后 ， 其在體內(nèi)有循環(huán)時(shí)間顯著延長(zhǎng) ， 且表面修飾后的納米粒具有立體穩(wěn)定的特點(diǎn) ， 包載藥物不易泄露 ， 有利于增加藥物在血液循環(huán)中的曝露時(shí)間 ， 提高藥物的療效 。 對(duì)于抗腫瘤藥物和抗寄生蟲(chóng)藥物來(lái)說(shuō) ， 長(zhǎng)循環(huán)型的納米粒是提高療效的良好藥物載體 。 3） 增加藥物穿過(guò)生物膜屏障的能力 ：用 Tween80對(duì)納米粒的表面修飾顯著提高藥物的腦內(nèi)濃度 ， 可提高藥物對(duì)腦組織和腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效 。 如給小鼠靜脈注射亮啡肽類(lèi)藥物 dalargin或其聚氰基丙烯酸丁酯納米粒 ， 藥物均難以通過(guò)血腦屏障 ， 達(dá)不到鎮(zhèn)痛作用 ， 而將 dalargin納米粒表面經(jīng)過(guò) Tween80進(jìn)行修飾后 ， 靜脈注射即能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用 ， 證明此種形式的納米粒子能夠通過(guò)血腦屏障 。 有人證明 ，Tween80修飾過(guò)聚氰基丙烯酸丁酯納米粒能夠穿過(guò)血腦屏障 ， 可將阿片受體激動(dòng)劑 loperamide輸送進(jìn)入大腦 ， 從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用 。 4） 增強(qiáng)藥物靶向性 ：聚合物納米囊有利于淋巴系統(tǒng)靶向給藥 ， 選擇親脂性材料成囊或者對(duì)納米囊進(jìn)行表面修飾 ， 更容易被淋巴細(xì)胞所吞噬 。 表面連有單克隆抗體和免疫親和素 （ 配體或配基 ） 的納米?？梢栽黾硬∽儾课坏陌邢蛐?。 5） 可用作生物大分子的特殊載體 ：納米載體有利于生物大分子藥物的吸收 、 體內(nèi)穩(wěn)定性和靶向性 。 作為生物大分子的載體 ， 納米?？梢杂糜诳诜?、 注射 、口腔吸入后經(jīng)肺吸收等多種途徑給藥 ， 適合多肽與蛋白質(zhì) 、 DNA、 寡聚核苷酸 、 基因等各類(lèi)治療藥物 。納米載體藥物用于輸送抗原或疫苗的前景也具有良好前景 ， 納米載體藥物能保護(hù)抗原并能促進(jìn) Payer39。s區(qū)的攝取 ， 因此可用于口服免疫制劑 。 ?制備納米粒的方法 ： 化學(xué)聚合法 ?化合物單體聚合法 ， 將單體分散于含乳化劑的水相中 ， 單體遇引發(fā)劑分子或高能輻射發(fā)生聚合 ， 形成膠團(tuán)或乳滴 ， 相分離后形成固態(tài)納米球 。 天然高分子聚合法 白蛋白納米球 ；明膠納米球 液中干燥法 ：從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑制備納米粒的方法 自動(dòng)乳化溶劑擴(kuò)散法 ：是將一種即可溶于有機(jī)相又可溶于水相的混溶性溶劑如丙酮與聚合物一起加入到油相中 ， 制備成O/W型乳劑 ， 在外界減壓下 ， 混溶性溶劑迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相 ，使水相及有機(jī)相間的界面張力明顯降低 。 相界面的騷動(dòng)增大了界面積 ， 使有機(jī)相液滴粒徑進(jìn)一步減小 ， 形成納米乳滴 —— 自動(dòng)乳化 。 藥質(zhì)體與固體脂質(zhì)納米粒 ? 藥質(zhì)體 (pharmacosomes)是藥物通過(guò)共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合后，在介質(zhì)中由于溶解性質(zhì)的改變而自動(dòng)形成的膠體顆粒。藥質(zhì)體可以球形近似球形的顆粒形式存在，粒徑范圍在 10— 200nm。 ? 固體脂質(zhì)納米粒 (solid lipid nanoparticles, SLN)是指利用固態(tài)的天然植物油或合成的類(lèi)脂，如卵磷脂、甘油三酯等為載體，將藥物直接包裹于類(lèi)脂核中，制成粒徑約為 10— 200nm的固體膠體顆粒。固體脂質(zhì)納米粒制備工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好，可選擇性蓄積于炎癥及腫瘤部位。 固體脂質(zhì)納米粒和脂質(zhì)體的比較 比較內(nèi)容 固體脂質(zhì)納米粒 脂質(zhì)體 組成 大豆油 、 類(lèi)脂 、 藥物等 類(lèi)脂 、 藥物等 結(jié)構(gòu) 為單或多分子膜包裹納米囊或?yàn)閷?shí)心納米球形結(jié)構(gòu) 具脂質(zhì)雙分子層膜 、類(lèi)似生物膜的球形結(jié)構(gòu) 可包裹的藥物 脂溶性強(qiáng)的藥物 水溶性或脂溶性藥物 穩(wěn)定性 可高溫滅菌 ， 室溫 2年內(nèi)保持穩(wěn)定 通常對(duì)高溫耐受性較差 （二）、 主動(dòng)靶向制劑 修飾的藥物載體：長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 （ 聚乙二醇修飾 ） 、免疫脂質(zhì)體 、 糖基修飾脂質(zhì)體 、 修飾的微乳 、 免疫微球 、聚乙二醇修飾的納米球 、 免疫納米球 前體藥物：活性藥物衍生而成的體外藥理惰性的物質(zhì)， 能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng) ， 使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用 。 1） 抗癌藥前體藥物 2） 腦部靶向前體藥物 3） .結(jié)腸靶向前體藥物 4） 其他 （三） 物理化學(xué)靶向制劑 磁性靶向制劑：磁性微球、磁性納米囊等。 動(dòng)脈栓塞靶向制劑：栓塞微球、栓塞復(fù)乳等。 熱敏靶向制劑：熱敏脂質(zhì)體、熱敏免疫脂質(zhì)體等。 pH敏感的靶向制劑： pH敏感脂質(zhì)體、 pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等。 經(jīng)皮吸收制劑 一、 概述 （ 一 ） 定義 ：經(jīng)皮吸收制劑或稱(chēng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng) （ TDDS、 TTS） 指經(jīng)皮膚敷貼方式用藥 ， 藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度 、 實(shí)現(xiàn)疾病治療和預(yù)防的一類(lèi)制劑 。 貼片、 貼劑 。 （ 二 ） 優(yōu)點(diǎn) ： 1. 無(wú)首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活 ， 提高了治療效果 ， 藥物可長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán) 。 2. 血藥濃度或生理效應(yīng)較平穩(wěn) ， 增強(qiáng)了治療效果 ， 減少了胃腸給藥的副作用 。 3. 延長(zhǎng)作用時(shí)間 ， 減少用藥次數(shù) ， 改善患者用藥順應(yīng)性 。 4. 患者可自主用藥 ， 由于避免了飲食 、 體位 、 睡眠 、 運(yùn)動(dòng)等因素的干擾 ， 個(gè)體差異較小 。 （ 三 ） 局限 ： 1. 由于皮膚的生理屏障作用 ， 大多數(shù)的藥物進(jìn)入皮膚的速度小 ， 起效慢 ，常低于有效治療濃度 。 2. 本身對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性的藥物不宜制成 TDDS。 3. TDDS的生產(chǎn)工藝和條件較復(fù)雜 。 二、 經(jīng)皮吸收制劑的設(shè)計(jì) （一）皮膚的生理結(jié)構(gòu) ：皮膚由表皮、真皮和皮下組織組成。厚度在 4mm之間。 （二）藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) ： 藥物滲透通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)的途徑有二條：一是透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮 ， 被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán) ， 即表皮途徑 ， 這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑 。 藥物通過(guò)皮膚的另一條途徑是通過(guò)皮膚的附屬器 ， 即通過(guò)毛囊 、 皮脂腺和汗腺 。 藥物通過(guò)皮膚附屬器的滲透速率要比表皮途徑快 ， 但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有 ％ 左右 ， 因此不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑 。 （ 三 ） 經(jīng)皮吸收過(guò)程 ：釋放 — 穿透 — 吸收 （ 四 ） 影響藥物經(jīng)皮滲透的因素 1. 生理因素 1） 皮膚的水化狀態(tài) 2）微生物降解 3）代謝：前體藥物通過(guò)皮膚時(shí)被代謝成具有治療活性的母體藥物，繼而被吸收入體循環(huán)。 4）藥物的蓄積 5）皮膚狀態(tài) 2. 劑型因素 1） 藥物的理化性質(zhì) ? 油／水分配系數(shù) ? 藥物的分子大小 ? 藥物的熔點(diǎn) ? 藥物的解離狀態(tài) 2） 給藥系統(tǒng)性質(zhì)：劑型 、 處方 。 ? 藥物與介質(zhì)的親和力： ? pH值：解離程度 ， 藥物的解離程度由藥物的 pKa與介質(zhì)的 pH決定 。 ? 藥物的濃度： 3. 透皮吸收促進(jìn)劑 能夠可逆地改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能 ， 從而加速藥物滲透穿過(guò)皮膚 ， 同時(shí)又不損害皮膚的其他功能的物質(zhì)稱(chēng)滲透促進(jìn)劑 (peration (permeation) enhancers)。 常用滲透促進(jìn)劑 ： 1. 表面活性劑 2. 二甲基亞砜（ DMSO）、 葵基甲基亞砜（ DCMS） 3. 氮酮類(lèi)化合物：月桂氮卓酮（ Azone） 及同系物 4. 醇類(lèi)化合物：短鏈醇（乙醇、丁醇等）、脂肪醇、多元醇（丙二醇、甘油、聚乙二醇） 5. 揮發(fā)油（薄荷油、桉葉油、松節(jié)油）、吡咯酮類(lèi)及萜烯類(lèi)化合物 6. 氨基酸及水溶性蛋白質(zhì) 7. 角質(zhì)保濕劑、尿素 三、 經(jīng)皮吸收制劑的制備 （一）分類(lèi) ： 1. 膜控釋型 — 由背襯層、藥物貯庫(kù)、控釋膜層、粘膠層、防粘層組成。 2. 粘膠分散型 3. 骨架擴(kuò)散型 4. 微貯庫(kù)型 （ 二 ） 常用材料 ： 1. 膜聚合物和骨架聚合物 1） 乙烯 醋酸乙烯共聚物 （ EVA） 2） 聚氯乙烯 3） 聚丙烯 4） 聚乙烯 5） 聚對(duì)苯二甲酸乙二酯等 2. 壓敏膠 1） 聚異丁烯類(lèi)壓敏膠 2） 丙烯酸類(lèi)壓敏膠 3） 硅橡膠壓敏膠 3. 背襯材料 （ 多層復(fù)合鋁箔等 ） 4. 防粘材料 （ 聚乙烯 、 聚苯乙烯 、 聚丙烯 、 聚碳酸酯 、 聚四氟乙烯等的膜 ） 5. 藥庫(kù)材料 三 、 舉例：硝酸甘油 TTS。 硝酸甘油分子量 ， 揮發(fā)性的無(wú)色油狀液體 性質(zhì)N i t r o D u r T r a n s d e r m N i t r o N i t r o d i s c描述 經(jīng)皮輸注系統(tǒng) 經(jīng)皮治療系統(tǒng) 微封閉給藥系統(tǒng)生產(chǎn)廠商K e y C i b a S e ar l e硝酸甘油含量 ( m g/ c m2)5 2大小規(guī)格 ( c m2)5/ 10/ 15/ 20 10/ 20 8/ 16硝酸甘油總量 ( m g)