【文章內容簡介】 這個衣層可阻滯藥物從核心中釋放，脈沖釋藥時間由衣層厚度來決定 （ 1）由衣膜的溶蝕或膨脹控制脈沖釋藥時間 衣層主要由 HPMC等可膨脹聚合物構成，還可含有高聚糖類化合物如凝膠、蔗糖、聚乙二酵等可滲透性材料。藥物釋放分別受衣層溶蝕和藥物通過凝膠層的擴散率所控制 （ 2）由衣膜的破裂控制脈沖釋藥時間 衣膜由透水性差的材料如乙基纖維素（ EC）、 聚氯乙烯等構成 。一層衣膜的脈沖制劑，其片心或丸心中含崩解劑；有二層衣膜的，其內衣層為可膨脹型聚合物組成的膨脹層。崩解劑或可膨脹聚合物吸水后產(chǎn)生膨脹力，便衣膜破裂 。如硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸，選用的是低取代羥丙基纖維素（ LHPC） 作為內衣層， EC作為外層控釋膜材料 （ 3）由衣膜的 pH敏感性控制釋藥時間 用 pH敏感型聚合物如 Eudragit系列的聚合物作為包衣材料。 （ 4）由衣膜的滲透性控制釋藥時間 衣膜由 pH不依賴性低滲透型的聚合物如 Eudragit RS組成，丸心中含有機酸和藥物 2. 利用與衣層無關的滲透泵機制控制脈沖釋藥的時間 塞爾公司開發(fā)的維拉帕米滲透泵制劑采用了這種方法，是第一個也是唯一的高血壓和心絞痛的時辰治療藥物制劑。病人睡前口服，藥物于服用 5小時后開始釋放。這種滲透泵片的基本組成有片心、半滲透膜包衣和釋藥小孔 3部分。 3. 利用親水凝膠溶脹產(chǎn)生的力控制脈沖釋藥的時間 塞爾公司開發(fā)的另一種帶水溶性凝膠塞的膠囊（ Pulsincap）， 可以在服用后某一特定時間或在胃腸道的特殊部位釋放。 Pulsincap膠囊有一個水不溶性的膠囊體，并在膠囊徑口上帶有一枚水溶性凝膠塞，水溶性蓋套在膠囊體上，此蓋溶于胃液或腸液后使凝膠塞暴露，吸水膨脹后產(chǎn)生外推力。在一特定時間后，膠囊體再也容不下凝膠塞了．于是凝膠塞從囊體中脫離，釋放出囊體中的內容物。 脈沖釋藥膠囊的結構示意圖 4. 利用外界刺激控制脈沖釋藥的時間 （ 1）電化學控制脈沖式給藥系統(tǒng) （ 2）熱控制脈沖式給藥系統(tǒng)：利用熱敏凝膠（ N異丙基丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成 （ 3）其它類刺激控制脈沖式給藥系統(tǒng) 口服定位制劑 口服后依靠胃腸道的環(huán)境或劑型自身的特性，能滯留在胃腸道某個特定的部位。目前研究最多的是胃內滯留給藥劑型（Gastric retention dosageforms） 和結腸定位給藥系統(tǒng)（Colon targeting drug delivery system）。 優(yōu)點：（ 1）藥物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度提高；（ 2）靶位藥物濃度高，療效提高，同時避免藥物對非病變部位的毒副作用；（ 3）降低個體差異造成的藥物吸收波動。 胃內滯留給藥制劑 1. 胃的生理特點 運動方式包括緊張性收縮和蠕動運動 ，食物在胃內的滯留時間與其物理特性以及所含的能量有關 2. 胃內滯留制劑的分類 （ a） 利用劑型的低密度，通過胃內漂浮實現(xiàn)胃內滯留的制劑；（ b） 利用劑型的高密度讓其沉于胃底部，達到胃內滯留（ c） 通過胃內膨脹使劑型的體積大于幽門來實現(xiàn)胃內滯留的制劑；（ d） 利用劑型與胃壁的黏附作用通過胃內黏附實現(xiàn)滯留的制劑；（ e） 在制劑中加入磁響應材料，通過體外磁力作用來實現(xiàn)胃內滯留制劑；（ f） 同時服用延緩胃排空的輔料或藥物，延長劑型在胃內的滯留時間 適用性 ①藥物效能高、劑量小，含量一般為片重的 5％ ~50％②在酸性條件下穩(wěn)定且易溶解吸收的藥物，如美托格爾、諾氟沙星等；②某些通過與胃壁細胞膜上的受體結合而抑制與胃酸分泌有關的腺苷酸環(huán)化酶活性的胃酸分泌抑制劑，如雷尼替丁等；④胃部治療藥物，如某些通過抑制胃粘膜上的幽門螺旋桿菌而發(fā)揮治療胃腸炎作用的藥物，如呋喃唑酮等，以及一些治療胃食管反流的局部作用藥物；⑤在胃和小腸上部有吸收窗的藥物，如維生素 B2等；⑧其它半衰期短、一般緩釋口服制劑不能滿足緩釋時間要求的藥物。 胃內滯留制劑制備 1. 胃內漂浮型滯留制劑 ：①加入輕體材料，包括：單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、蜂蠟以及礦物油等；②采用膨脹材料，這些材料遇水后迅速水化膨脹，導致漂浮片的密度降低 ；③加入可以和胃酸反應生成氣體的發(fā)泡劑，如 NaHCO3， MgCO3等 2. 胃內膨脹型滯留制劑 ：人幽門的直徑為 177。 7mm， 其功能是作為機械閥門來控制體積較大顆粒物體的排出，通過劑型變大來延長胃內滯留時間 迅速膨脹滯留型制劑的作用機理 ：服用前，藥物（ A） 被包裹在吸水膨脹材料（ B） 中，外部有一層聚合物保護膜，也有控制藥物釋放的作用。服用后，膨脹材料（ B） 膨脹至彈性膜（ C）， 藥物從膜（ C） 中釋放出來 胃內黏附滯留制劑 藥物借助于某些高分子材料對生物黏膜產(chǎn)生的特殊粘合力而黏附于黏膜上皮部位，從而延長藥物在靶部位的停留和釋放時間，促進藥物吸收，提高藥物生物利用度 磁定位胃內滯留制劑 ?通過體外的磁場將制劑定位在胃部 1 磁鐵； 2 蠟質層； 3內包衣層； 4外包衣層 結腸靶向定位給藥制劑 結腸給藥目的：一是讓藥物在結腸局部發(fā)揮作用，二是使那些易被小腸酶破壞的藥物（如胰島素等）能避開結腸上端酶的破壞，而在結腸部位吸收，通過血液運輸再發(fā)揮全身作用。 生理特點： （ 1） 從十二指腸到小腸再到結腸 ， 整個過程 pH逐漸遞增； （ 2） 藥物在小腸相對穩(wěn)定的轉運時間； （ 3） 高濃度的腸道微生物； （ 4） 結腸中水分少 ， 內容物稠度高 ， 所受壓力大 。 pH依賴型釋藥系統(tǒng) 微生物酶降解釋藥系統(tǒng) 時間依賴型釋藥系統(tǒng) 壓力依賴型給藥系統(tǒng) pH依賴型釋藥系統(tǒng) ? 通過 pH敏感材料進行包衣的方法來實現(xiàn) ，腸溶型聚丙烯酸酯是良好的結腸靶向包衣材料，如德國 Rohm公司產(chǎn)品Eudragit L和 Eudragit S 微生物酶降解釋藥系統(tǒng) ? 偶氮降解酶和多糖酶在結腸的存在，利用偶氮聚合物和多糖類聚合物 時間依賴型釋藥系統(tǒng) ? 食物在小腸段的轉運時間相對恒定（ 3～ 4ｈ），時間依賴型結腸靶向釋藥系統(tǒng)的生理基 礎 壓力依賴型給藥系統(tǒng) ? 結腸內容物呈較硬的固體狀態(tài)，在腸道蠕動對物體產(chǎn)生的直接壓力下容易使衣膜或片體破裂 環(huán)境敏感給藥系統(tǒng)制劑 分類 ：（ 1） 開環(huán)式脈沖釋藥制劑 是通過外界因素的變化來調控藥物的釋放，如磁力、超聲波、熱、電流； （ 2） 閉環(huán)式脈沖釋放技術 是通過體內信息反饋機制，不需要借助外界的因素來調控。 1. pH敏感型水凝膠及其制劑 2. 溫度敏感型水凝膠及其制劑 3. 溫度和 pH雙重敏感型水凝膠 ? 緩釋、控釋制劑體內體外評價 ?體外釋放度試驗 1. 溶出度試驗：轉籃法 、 槳法 、 小杯法 。 2. 釋放度試驗：轉籃法、槳法、轉瓶法、流室法。 3. 取樣點的設計與釋放標準： 第一點 ， ， 釋放量小于 30%， 有無突釋效應 第二點 ， 4h6h， 釋放量約 50%， 確定釋藥特性 第三點 ， 7h10h， 釋放量大于 75%， 釋藥是否完全 。 ?體內試驗 生物利用度和生物等效性：單次給藥與多次給藥 ?體內外相關性 四、 植入劑與新型注射給藥系統(tǒng) （一）植入劑（ Implant） 是一種供腔道或皮下使用的具有緩控釋性能的無菌固體制劑，由藥物與賦形劑或不加賦形劑經(jīng)熔融、壓制或模制而成。分類：膜控型、骨架型、滲透壓驅動釋放型。 特點 與其它常規(guī)的給藥方法相比 ， 植入控釋給藥系統(tǒng)具有以下特點 。 ?避免首過效應 ?可以維持長時間的藥物療效 ?增加藥物釋放的靶區(qū)控制 ?可應用的藥物范圍較大 ? 生物活性增強 ?缺點：小型手術 、 移動 、 價格 應用 ?避孕 ?治療關節(jié)炎與骨感染 ?抗腫瘤 ?降血糖 ?心血管疾病 ?戒毒 ? 醋酸亮丙瑞林植入劑（ ViadurTM） 是一種無菌、非生物降解的給藥系統(tǒng)，可在一年內持續(xù)以零級釋放亮丙瑞林以治療晚期前列腺癌 亮丙瑞林植入劑的截面圖 （二）新型注射給藥系統(tǒng)： 將藥物包埋或混合在生物相容、生物降解的高分子材料后再進行皮下或腔道注射的給藥系統(tǒng) 特點：不需要手術將制劑植入體內，也不需在釋藥量不足時手術將載體取出，可較長時間保持血液中的有效藥物濃度。 （ 1）微球載體 ：常用的生物降解性高分子材料有聚乳酸（ PLA）、 聚 ε己內酯（ PCL）、 丙交酯乙交酯共聚物（ PLGA） 等，天然材料有聚氨酸酸、膽固醇及膠原等。藥物以多種形式包在降解材料中，隨著藥物的不斷釋放，載體在體內環(huán)境中被緩慢降解、吸收，因此不需要手術取出 （ 2）凝膠載體 ? 熱塑膏：將熔融的載藥系統(tǒng)注入人體后，體溫條件下在用藥部位形成凝膠 ，生物降解的熱塑膏可由丙交酯、乙交酯、 ε己內酯（PCL） 等單體制備 ? 原位交聯(lián)凝膠：給藥體系注入體內后，通過化學反應形成固態(tài)凝膠 ，熱、光及小的陽離子與聚合物陰離子間作用引發(fā)的自由基反應均可導致原位凝膠的形成 。如藻酸鈉水溶液可在眼內形成凝膠，而不需要加入另外的二價鈣離子或高價陽離子。人眼內的氯化鈉濃度為 %(w/v)， 在這個濃度下藻酸鹽 毛果蕓香堿溶液即可形成凝膠，使毛果蕓香堿緩慢釋放 ? 原位沉淀聚合：除去溶劑、改變溫度及改變 pH均可引發(fā)沉淀聚合反應 五、 靶向制劑 (targeting drug system) ?定義 ：靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng) ， 指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性的濃集于靶器官 、 靶組織 、 靶細胞或細胞內結構的給藥系統(tǒng) 。 其意義是提高藥物療效 、 降低毒副作用 ， 提高藥品的安全性 、 有效性 、 可靠性和患者的順從性 。 ?分類 1. 從靶部位分類 第一級：靶組織或靶器官 第二級：靶細胞 第三級：細胞內特定部位 2. 按方法分類 被動靶向制劑：微粒型給藥系統(tǒng)靜脈注射進入體內后即被巨嗜細胞作為外界異物吞噬 ， 靶向到肝 、 脾等網(wǎng)狀內皮細胞豐富的組織中 （ 粒徑 7?m） ； 粒徑 7?m時主要被肺部截留 。 脂質體 、 （ 注射 ） 乳劑 、 微球 、 納米球和納米囊等屬于被動靶向制劑 。 主動靶向制劑：用修飾藥物的載體作為 “ 導彈 ” ， 將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效 。 載體是受體的配體 、 單克隆抗體 、 對體內某些化學物質敏感的高分子物質等 。 修飾的藥物載體 、 前體藥物等為主動靶向制劑 。 物理化學靶向制劑：用某些物理和化學方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效 。 磁性靶向制劑 ， 熱敏靶向制劑 ， pH敏感靶向制劑 ， 栓塞靶向制劑 。 （一） 被動靶向制劑 脂質體 定義 ：由脂質雙分子層組成 ， 內部為水相的閉合囊泡稱為脂質體 。 脂質體的大小可以從幾十個納米到幾十個微米 ， 在脂質體的水相和膜內可以包裹多種物質 。 1988年第一個脂質體制劑 ， 即含益康唑的脂質體凝膠 “ Pevaryl Lipogel”在瑞士由 CILAG制藥公司注冊 ， 現(xiàn)已在瑞士 、 意大利 、 比利時和挪威等國上市銷售 。 1990年底第一個上市的脂質體注射型藥物輸送系統(tǒng)是兩性霉素 B制劑(AmBisome174。， 美國 NeXstar制藥公司 )， 首先在愛爾蘭得到批準上市銷售 ，隨后在歐洲上市 1995年底第一個抗癌藥物脂質體一阿霉素脂質體 (Doxil174。, 美國 SEQUUS 制藥公司 ) 在美國獲得 FDA (Food and Drug Administration)批準 。 隨后 ， 此產(chǎn)品在歐洲獲得批準 。 ? 磷脂由一個親水的頭部和兩個疏水的尾部組成。頭部由磷酸骨架與水溶性分子如膽堿、絲氨酸等酯化形成，可以溶于水；向下延伸的兩條平行尾部是脂肪酸鏈，每條鏈有 10— 24個碳原子和 0— 6個雙鍵，不溶于水。 ? 膽固醇是自然界膜中的另一類重要的組成成分。屬于雙親性分子，但是親油性大于親水性。膽固醇本身不形成脂質雙層結構，但它能嵌入磷脂膜，羥基基團朝向親水面，脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈 （ 2） 脂質體的特點 ： 1） 靶向性和淋巴定向性：巨嗜細胞吞噬 。 2） 緩釋性：減少腎排泄和代謝 ， 延長藥物在血液中的滯留時間 。 3） 細胞親和性與組織相容性：結構類似生物膜 ，易吸附于靶細胞周圍 4） 降低藥物毒性：心 、 腎等器官藥物累積量少 5） 提高藥物穩(wěn)定性：脂膜保護作用 。 SUV LUV MUV MVL 20100nm 100500nm ?m 1100??m ? 不同類型脂質體的比較 分類： 按結構 ? 按性能： ? 普通脂質體 ? 特殊性能脂質體 ? （ 1）空間穩(wěn)定脂質體或長循環(huán)脂質