化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則-全文預(yù)覽
【正文】 指標，根據(jù)工藝過程各環(huán)節(jié)的考察結(jié)果，分析工藝過程中影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。工藝設(shè)計還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是工藝、操作、設(shè)備在工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量選擇與生產(chǎn)設(shè)備原理一致的實驗設(shè)備，避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過程脫節(jié)。盡管工藝研究過程不屬于GMP的檢查范疇，但在過程控制、數(shù)據(jù)積累等方面應(yīng)參考GMP的基本要求，注意數(shù)據(jù)的記錄和積累，為藥品工業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制打下堅實的基礎(chǔ)。藥品申請人需要詳細說明處方調(diào)整的情況，并通過實驗證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內(nèi)容進行，如體外比較性研究（如溶出曲線比較）和穩(wěn)定性考察等，必要時還需考慮進行有關(guān)臨床研究，如生物等效性試驗。例如，對于難溶性藥物口服固體制劑，藥物粒度改變對生物利用度可能有較大影響，處方中藥物粒度范圍的最終確定主要依據(jù)有關(guān)臨床前和臨床研究的結(jié)果。考察項目的設(shè)置取決于劑型的特性及臨床用藥的要求，具體方法可參考穩(wěn)定性實驗有關(guān)指導(dǎo)原則進行。上述影響因素的實驗結(jié)果尚不能全面反映所選處方制劑的穩(wěn)定性。對某些制劑還需要進行其他相關(guān)性能的研究，證明其合理性?？刹捎媒?jīng)典的比較法，分別研究不同處方對制劑質(zhì)量的影響。如在研制劑系國內(nèi)外已生產(chǎn)并在臨床上使用的品種，所采用的處方與已有品種的原料藥、輔料的種類、規(guī)格及用量完全一致，則已有品種處方的可靠資料可做為在研制劑處方的參考。（四）處方篩選和優(yōu)化制劑處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價、臨床前和臨床評價。（三）處方設(shè)計處方設(shè)計是在前期對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點及臨床應(yīng)用的需要，制訂幾種基本合理的處方，以便開展篩選和優(yōu)化。因此，需要根據(jù)制劑的特點及藥品給藥途徑，分析處方中輔料可能影響制劑質(zhì)量的理化性質(zhì)，如果研究證實這些參數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，為保證輔料質(zhì)量的穩(wěn)定，應(yīng)制訂或完善相應(yīng)的質(zhì)控指標，注意選擇適宜的供貨來源，明確輔料的規(guī)格、型號。例如口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗方法或其他適宜的實驗方法，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。前者將在下面輔料部分進行闡述。對于口服吸收較差的藥物，通過選擇適當?shù)闹苿┘夹g(shù)和處方，可能改善藥物的吸收。如果研究結(jié)果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，這時，需要注意對原料藥質(zhì)控標準進行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。因此，建議根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑，對原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進行了解，并通過試驗考察其對制劑的影響。處方研究結(jié)果為制劑質(zhì)量標準的設(shè)定和評估提供了參考和依據(jù)，也為藥品生產(chǎn)過程控制參數(shù)的設(shè)定提供了參考。另外，劑型選擇還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本 。（三）臨床用藥的順應(yīng)性。對一些穩(wěn)定性差宜在固態(tài)下貯藏的藥物（如某些頭孢類抗生素），在溶液狀態(tài)下易降解或產(chǎn)生聚合物，臨床使用會引發(fā)安全性方面的問題，不適宜開發(fā)注射液、輸液等溶液劑型。如這些調(diào)整可能影響藥品的體內(nèi)外行為，除重新進行有關(guān)體外研究工作（如溶出度檢查）外，必要時還需要進行有關(guān)臨床研究，具體要求可參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。因此，研究中需要注意加強各項工作間的溝通和協(xié)調(diào)，研究結(jié)果需注意進行全面、綜合分析。（五）質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究已分別制訂相應(yīng)的指導(dǎo)原則，涉及此部分工作可參照有關(guān)指導(dǎo)原則進行。（三）制劑工藝研究根據(jù)劑型的特點，結(jié)合藥物理化性質(zhì)和穩(wěn)定性等情況，考慮生產(chǎn)條件和設(shè)備，進行工藝研究，初步確定實驗室樣品的制備工藝，并建立相應(yīng)的過程控制指標。二、制劑研究的基本內(nèi)容藥物劑型種類很多，制劑工藝也各有特點，研究中會面臨許多具體情況和特殊問題。本指導(dǎo)原則是根據(jù)國內(nèi)藥物研發(fā)實際狀況，在參考國內(nèi)外有關(guān)制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，考慮到目前制劑研究中容易被忽視的關(guān)鍵問題進行制訂的。指導(dǎo)原則編號：【H】GPH41化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則二○○四年十一月 目 錄一、概述 1二、制劑研究的基本內(nèi)容 1三、劑型的選擇 3四、處方研究 4五、制劑工藝研究 9六、藥品包裝材料（容器）的選擇 12七、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究 13八、附錄 13九、參考文獻 15十、著者 16化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明 17 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。因此，制劑研究在藥物研發(fā)中占有十分重要的地位。關(guān)于各種劑型研究的詳細技術(shù)要求，不在本指導(dǎo)原則中詳述，藥品申請人可參照本指導(dǎo)原則闡述的制劑研究的基本思路開展相應(yīng)的研究工作。（二）處方研究根據(jù)藥物理化性質(zhì)、穩(wěn)定性試驗結(jié)果和藥物吸收等情況，結(jié)合所選劑型的特點，確定適當?shù)闹笜?，選擇適宜的輔料，進行處方篩選和優(yōu)化，初步確定處方?？赏ㄟ^文獻調(diào)研，或制劑與包裝材料相容性研究等實驗，初步選擇內(nèi)包裝材料（容器），并通過加速試驗和長期留樣試驗繼續(xù)進行考察。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察是處方篩選和工藝優(yōu)化的重要的科學(xué)基礎(chǔ)，同時，處方及工藝研究中獲取的信息為藥品質(zhì)量控制（中控指標和質(zhì)量標準）中項目的設(shè)定和建立提供了參考依據(jù)。隨著研究的進展，在完成有關(guān)臨床研究（如藥代動力學(xué)試驗、生物利用度比較研究）以及后期工藝放大研究后，處方、工藝可能需要進行必要的調(diào)整。例如對于在胃液中
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