化學藥物制劑研究技術指導原則-資料下載頁
2024-08-14 21:13本頁面
【正文】 研究一直是申報的熱點，其中又以五類新藥（改劑型但不改變給藥途徑）為主。制劑研究的根本目的是保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應性。但部分申報單位沒有充分認識到制劑研究的重要性，而僅僅從申報一個新品種為出發(fā)點進行改劑型研究，研究的過程中忽視了劑型選擇的合理性、處方設計的合理性、工藝放大的可行性以及各部分研究結果的關聯(lián)性等，導致最終產品不能有效應用于臨床。為規(guī)范制劑研究，提高我國制劑研究水平，保證人民用藥安全有效，特制定本指導原則，以期為國內制劑的研發(fā)提供技術指導和參考。在藥審中心課題組起草的初稿基礎上，2003年11月1516日由中心課題組、審評專家、省局和企業(yè)代表組成的“化學藥物制劑研究基本技術指導原則”課題研究小組對初稿進行了討論。明確本指導原則的目的是為了規(guī)范目前的制劑研究，本指導原則應是在結合國情的基礎上予以制定，較好地體現(xiàn)可操作性、靈活性以及前瞻性。2004年10月9日至11日藥審中心召開了課題研究組專家定稿會，對第三稿進行審核，以保證送審稿質量。二、本指導原則內容設置的考慮本指導原則主要分為7個部分：概述部分主要說明制劑研究的重要性，本指導原則的起草思路以及指導思想。制劑研究的基本內容部分簡要概述了制劑研究中的五項重要內容：劑型的選擇、處方研究、制備工藝研究、藥品包裝材料的選擇、質量研究和穩(wěn)定性研究，強調要加強各項研究的綜合分析。劑型選擇是制劑研究中需要首先解決的問題，也是目前研究中往往容易輕視的問題。本部分明確提出藥物的理化性質和生物學性質、臨床治療的需要、臨床用藥的順應性是劑型選擇中需著重考慮的因素。處方研究部分闡述了原料藥和輔料的考察、處方設計、處方篩選和優(yōu)化，以及處方的調整及確定的一般思路和原則，并指出處方篩選是一個不斷完善的過程，必要時需根據(jù)穩(wěn)定性研究和臨床研究的結果調整處方。制備工藝是目前制劑研究中的薄弱環(huán)節(jié)，其在申報資料中的表現(xiàn)是未對制劑工藝過程進行詳細研究，而在生產中則表現(xiàn)為藥品工業(yè)化生產時出現(xiàn)大量問題。本指導原則對此部分進行了重點闡述，提出了制劑工藝的設計和選擇應充分考慮制劑工藝與生產放大過程的可銜接性的要求，強調在前期工藝設計及研究中就需要考慮生產的可行性問題，以避免研發(fā)、生產過程的截然分割。包裝材料（容器）對保證產品質量穩(wěn)定具有一定作用。目前國內對藥品包裝材料選擇的重視程度不夠，課題組成員一致認為制劑研發(fā)中應加強對包裝材料選擇的重視，并逐步展開藥品包材與制劑適用性研究工作。本指導原則中，明確提出在某些特殊情況下（如采用新的包裝材料或特定劑型），除穩(wěn)定性實驗需要進行的項目外，應增加特殊考察項目以研究包材與制劑的適用性。質量研究和穩(wěn)定性研究正同時制訂相應的技術指導原則，本指導原則從制劑研發(fā)過程的完整性考慮，正文中列入此章節(jié)，但不再詳加闡述。三、需要說明的其他問題，二者關系緊密。但是，處方篩選及工藝研究的側重點和出發(fā)點并不完全一致，故我們在本指導原則中對處方的研究和制劑工藝的研究分別進行闡述?！痘瘜W藥品制劑處方和制備工藝研究指導原則（試行）》的基礎上進行了補充完善。處方前研究除了解原料藥的理化性質外，本指導原則增加了對原料藥生物學性質和擬選用輔料的理化特性的明確要求。提出可通過文獻調研了解輔料之間、輔料與藥物的配伍情況，為處方設計與工藝研究提供科學依據(jù)。處方篩選及優(yōu)化在強調制劑基本性能評價與穩(wěn)定性評價兩部分的基礎上，對緩控釋制劑、透皮貼劑等特殊制劑，提出了處方優(yōu)化和選擇要結合藥代實驗結果進行的理念。針對某些制劑可能因臨床研究結果對處方和工藝作出相應調整的客觀存在的注冊現(xiàn)象，本指導原則中注明“某些情況下，制劑處方尚需根據(jù)臨床研究結果進行調整”，以說明制劑研發(fā)不僅是簡單的體外研究工作，其合理性和可行性宜結合體內試驗結果進行。上述觀點得到全體課題研究組成員的肯定。3. 作為本指導原則中的獨立章節(jié)，課題研究組成員結合國內制劑研發(fā)和生產的實際狀況，對制劑工藝的設計和研究重點等進行了充分的討論。認為制劑工藝的設計和選擇應充分考慮制劑工藝與生產放大過程的可銜接性的要求，強調在前期工藝設計及研究中就需要考慮生產的可行性問題，以避免研發(fā)、生產過程的截然分割。工藝研究中最重要的工作是工藝參數(shù)的篩選和確定過程，要通過深入研究確定影響制劑生產的關鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立相應的過程控制措施，同時要注意研究過程中數(shù)據(jù)的記錄和積累，為藥品工業(yè)化生產打下堅實的基礎。4. 關于中試放大問題， 2003年度重慶會議以及2004年10月的定稿會議中都對此進行了反復討論，認為本指導原則中提出的關于中試放大的技術要求目前看來是較為科學和合理的，現(xiàn)實工作中也有可操作性，也充分體現(xiàn)了技術評價部門的科學精神。與FDA、EMEA、ICH等國外權威審評部門的技術評價思想一致，中試放大研究中應重點關注如何順利實施工藝放大、生產，確定適合工業(yè)化生產的設備和生產方法，保證工藝放大后產品質量穩(wěn)定。因此，本指導原則中強調工藝放大是工藝研究中的重要內容，是實驗室制備技術向工業(yè)化生產轉移的必要階段。并說明為保證工藝放大的順利實施，在早期工藝設計中就要考慮與工業(yè)化生產的可銜接性、盡量選擇與生產設備原理一致的實驗設備，在工藝研究中應參考GMP的思路和要求進行數(shù)據(jù)積累，為工藝放大和工業(yè)化生產提供依據(jù)。國外指導原則中對中試規(guī)模的定義為“不少于大生產規(guī)模的1/10”。專家組一致認為，在目前國內的實際生產狀況及藥品監(jiān)管體系下，結合劑型種類較多、制備工藝多樣、甚至即便是同種劑型也可能由于藥物的不同、制備工藝的不同而生產規(guī)模不同的特點，很難對中試規(guī)模做出一個明確的量的規(guī)定。目前指導原則中提出對工藝放大的要求比機械地規(guī)定具體數(shù)量更有科學性和技術指導作用。，涉及輔料管理問題，注冊司目前正在起草制訂有關辦法，指導原則中對此問題暫不詳細闡明。
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