【正文】 原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 一般雜質(zhì)：氯化物 、 硫酸鹽 、 重金屬 、砷鹽 、 熾灼殘查等 （ 試制產(chǎn)品在檢驗時應(yīng)配制不同濃度系列溶液考察多批數(shù)據(jù) 、確定雜質(zhì)范圍 ） 有關(guān)物質(zhì)：起始原料 、 中間體 、 聚合物 、副反應(yīng)產(chǎn)物 、 降解產(chǎn)物等 幻燈片 95 3/1/2023 103 有機(jī)溶劑 晶型 粒度 、 粒度分析制訂限度 溶液澄清與顏色 、 溶液酸堿度 干燥失重和水分 異構(gòu)體 其他：聚合物藥物檢查平均分子量 （ 以上實例分析檢查的必要性 ） 幻燈片 95(續(xù) ) 3/1/2023 104 原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 （ 效價 ） 測定：理化方法測定藥品含量稱 “ 含量測定 ” ， 生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測定是藥品效 價稱 “ 效價測定 ”如：某些抗生素效價測定 幻燈片 96 3/1/2023 105 制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 1. 性狀 2. 鑒別 幻燈片 97 3/1/2023 106 制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 ：考察樣品的外形和顏色 片 劑：壓制片或包衣片 （ 糖衣 、 薄膜衣 ） 顏色 去包衣后片蕊顏色 片子形狀異形片 （ 長條 、 橢圓 、 三角 形等 ） 片面的印字或刻痕商標(biāo)記號 硬膠囊：形狀 、 內(nèi)容物顏色 注射液：澄明 、 混懸 、 粘稠性液體 、 色澤 、 貯藏過程有否變化 幻燈片 98 3/1/2023 107 制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 ：專屬性強(qiáng) 、 操作簡便方法 二種以上不同類的方法如：化學(xué)法 、 HPLC法 3. 檢查：符合相應(yīng)的中國藥典制劑通則中 的共性規(guī)定 ， 另據(jù)劑型特點 、 工藝 及穩(wěn)定性考察結(jié)果 、 制訂其他的項 目 。 幻燈片 99 3/1/2023 108 如：口服固體制劑：溶出度 、 雜質(zhì)等檢查 小劑量制劑：含量均勻度檢查 注射劑： PH值 、 顏色 、 雜質(zhì)檢查 大輸液：不溶性微粒 、 重金屬檢查 注射用粉末或凍干品：干燥失重或水分檢查 幻燈片 99（續(xù)） 3/1/2023 109 制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 含量的均勻度： ① 片劑 、 膠囊 、 無菌粉末規(guī)格 ≤10mg的品種或主藥含量小于每個重量 5%品種 ② 其它制劑 ， 標(biāo)示量＜ 2mg， 主藥含量小于每個重量 2%的品種 ③ 有效濃度和毒副反應(yīng)濃度接近 ， 混勻工藝?yán)щy ，每個標(biāo)示量小于 25mg 幻燈片 100 3/1/2023 110 溶出度：口服固體制劑 ① 水中難溶藥物 ② 治療量與中毒量接近的品種 ③ 易溶水的藥物 、 在質(zhì)量研究中應(yīng)進(jìn)行研究 ，但不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 幻燈片 100（續(xù)） 3/1/2023 111 制訂質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 釋放度：緩控釋制劑 、 腸溶制劑 、 透皮貼劑 ， 測定釋放曲線和釋放度均一性 、 并對釋藥模式分析 雜 質(zhì)：重點降解產(chǎn)物 脆碎度：非包衣片 、 包衣片的片蕊應(yīng)檢查 幻燈片 101 3/1/2023 112 PH值：注射劑 、 其他液體制劑 ， 如：口服溶液均應(yīng)檢查 異常毒性：升壓物質(zhì) 、 降壓物質(zhì) 、 注射劑需檢查 有機(jī)溶劑殘留：工藝中使用有毒有機(jī)溶劑均應(yīng)檢查 幻燈片 101（續(xù)） 3/1/2023 113 制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 其他：影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料 ， 具體視情況 ， 定量研究 如：靜脈注射劑中抗氧劑 、 增溶 劑 、 眼用制劑中防腐劑 ：采用專屬 、 準(zhǔn)確的方法對制 劑的含量 （ 效價 ） 進(jìn)行測定 幻燈片 102 3/1/2023 114 方法學(xué)研究 選擇有依據(jù)：文獻(xiàn)依據(jù) 、 理論依據(jù) 、 試 驗依據(jù) 。 常規(guī)項目可采用 中國藥典收載的方法 。 針對藥品研究的試驗方法，經(jīng)詳細(xì)方法學(xué)驗證，確認(rèn)可行性。 幻燈片 103 3/1/2023 115 方法學(xué)研究 ：參考中國藥典附錄方法如：溶解度 、 溶點旋光度或比旋度 、 吸收系數(shù) 、凝點 、 鎦程 、 相對密度 、 折光率 、 粘度 碘值 、酸值 、 皂化值 、 羥值 、 PH值 、 水份 、 干燥失重 、 粒度 、 重金屬 、 熾灼殘渣 、 砷鹽 、 氯化物 、硫酸鹽 、 溶液的澄清度與顏色 、 幻燈片 104 3/1/2023 116 崩解時限 、 熱源 （ 劑量實際探索或參考文獻(xiàn) ） 、 細(xì)菌內(nèi)毒素 、 微生物限度異常毒性 、 升壓物質(zhì) 、 降壓物質(zhì) 、不溶性微粒 、 融變時限 、 重 （ 裝 ） 量差異等 。 注意： ① 樣品 、 雜質(zhì) 、 輔料等是否對測定有干擾 ② 若采用與藥典不同方法 ， 需進(jìn)行詳細(xì)方法學(xué) 研究 幻燈片 104（續(xù)） 3/1/2023 117 方法學(xué)研究 鑒別試驗 ① 盡量采用與原料藥相同方法 ， 但輔 料干擾不 宜用 ， 增訂同類藥物或化學(xué)結(jié)構(gòu)近似藥物相 區(qū)別 （ 實例分析 ） ② 若制劑含量甚微 ， 一般采用色譜法 ③ 采用紫外分光光度法 ， 可用含測的最大吸收波長或特定波長下的吸收度或吸收度比值 （ 實例分析 ） 雜質(zhì)檢查：同原料藥 ， 注意排除輔料干擾 幻燈片 105 3/1/2023 118 方法學(xué)研究 溶出度： ① 檢測方法 、 轉(zhuǎn)籃法 、 100轉(zhuǎn) /分；漿法 50轉(zhuǎn) /分 ② 溶出量： 45分鐘達(dá)到 75% ③ 小杯法用于小規(guī)格品種 ④ 溶出解質(zhì)：水 、 、 緩沖液 （ PH值 38） 幻燈片 106 3/1/2023 119 難溶性藥物酌情加入表面活性劑 （ 如：十二烷基磺酸鈉 ） 加入有機(jī)溶劑應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù) ， 一般＜ %. 注意： ① 介質(zhì)脫氣 、 溫度控制 、 取樣位置設(shè)定 ② 仿制藥應(yīng)與被仿制藥進(jìn)行溶出 /釋放均 一性試驗 ， 比較每個時間點的溶出數(shù)據(jù) 和 RSD值 。 必要時在不同 PH值解質(zhì)中比較 幻燈片 106 （續(xù)） 3/1/2023 120 方法學(xué)研究 釋放度： ① 緩釋與控釋制劑按中國藥典釋放度第一法 檢查并考察在不同 PH值解質(zhì)中的釋放情況 ② 腸溶制劑 按中國藥典釋放度第二法檢查 ③ 透皮貼制 按中國藥典釋放度第三法檢查 幻燈片 107 3/1/2023 121 注意：仿制藥與被仿制藥需同時平行比較釋 放度 含量測定 ① 若輔料不干擾 ， 選用原料藥的 含量測定方法 ② 采用對照品的紫外分色光度法 ③ 色譜法 ④ 比色法 幻燈片 107（續(xù)） 3/1/2023 122 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （ 一 ） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則 （ 二 ） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目和限度的確定 （ 三 ） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語 （ 四 ） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 幻燈片 108 3/1/2023 123 四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則 、 流通 、 使用各環(huán)節(jié)影響 3. 采用的方法經(jīng)過驗證 、 符合準(zhǔn)確 、 靈敏 、簡便 、 快捷 ， 有適用性和重現(xiàn)性 ， 分析方法和限度 ， 合理可行 幻燈片 109 3/1/2023 124 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目和限度的確定 ： 通用性 、 針對性 ：藥品名稱 （ 通用名 、 漢語拼音名 、 英文名 ） 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 、 分子式 、 分子量 、 化學(xué)名 、 含量限度 、性狀 、 理化性質(zhì) 、 鑒別 、 檢查 、 含量 （ 效份 ） 測定 、類別 、 貯藏 、 制劑 、 有效期等項 。 檢查項包括：酸堿度 （ 鹽類 、 可溶性原料藥 ） ， 溶液的澄清度與顏色 （ 抗生素或供注射用原料藥 ） ， 一般雜質(zhì) （ 氯化物 、 硫酸鹽 、 重金屬 、 熾灼殘渣 、 砷鹽等 ） 有關(guān)物質(zhì) ， 有機(jī)溶劑殘留 ， 干燥失重或水分 。 幻燈片 110 3/1/2023 125 其他項目根據(jù)具體產(chǎn)品特點設(shè)置 ， 如多晶型藥物：不同晶型生物活性有差別對晶型限定 手性藥物：異構(gòu)體控制 直接分裝無菌粉末：原料藥的無菌（細(xì)菌 內(nèi)毒素、異常毒性、升（降）壓物質(zhì)進(jìn)行控制） 幻燈片 110（續(xù)） 3/1/2023 126 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目和限度的確定 ：藥品名稱 （ 通用名 、 漢語拼音名 、 英文名 ） 含量限度 、 性狀 、 鑒別 、 檢查 （ 與制劑和劑型工藝相關(guān)的質(zhì)量檢查 ） 含量 （ 效價 ） 測定 、 類別 、 規(guī)格 、 貯藏 、有效期等 。 幻燈片 111 3/1/2023 127 檢查項：口服固體制劑：溶出度或釋放度 注射劑： PH值 、 溶液的澄清與顏色 、 澄明度 有關(guān)物質(zhì) 、 重金屬 （ 大輸液 ） 干燥失重或水分 （ 注射用粉末或凍干品 ） 無菌 、 細(xì)菌內(nèi)毒素或熱源 特殊劑型：脂質(zhì)體 、 載藥量 、 已封率 、 泄漏率 幻燈片 111（續(xù)） 3/1/2023 128 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度確定的一般原則 限定項目： ① 主藥含量及相關(guān)項目 （ 旋光度或比旋度 、 熔點 ） ② 純度檢查 （ 有機(jī)溶劑殘留 、 一般雜質(zhì) 、 特殊雜質(zhì) ） ③ 有關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)項目 （ 酸堿度 、 溶液 的澄清度與顏色 、 溶出度 、 釋放度 ） ④ 常規(guī)項目參照中國藥典有關(guān)規(guī)定 幻燈片 112 3/1/2023 129 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語 、 語言簡練 、 邏輯嚴(yán)謹(jǐn) 避免產(chǎn)生誤解和歧義 幻燈片 113 3/1/2023 130 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 （ 列出研究數(shù)據(jù) 、 實測數(shù)據(jù) 、 文獻(xiàn)數(shù)據(jù) ） 、 實際測定結(jié)果及綜合評價 幻燈片 114 3/1/2023 131 五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂 （ 一 ） 修訂的必要性 （ 二 ） 修訂的一般原則 （ 三 ） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)階段性 （ 四 ） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再驗證的內(nèi)容 幻燈片 115 3/1/2023 132 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂必要性 生產(chǎn)規(guī)模的放大 、 工藝逐趨穩(wěn)定成熟 多批產(chǎn)品實例數(shù)據(jù)的積累 臨床應(yīng)用情況 分析技術(shù)發(fā)展 幻燈片 116 3/1/2023 133 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂一般原則 使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更客觀 、 全面及靈敏反映產(chǎn)品質(zhì)量 證實方法的可行性和穩(wěn)定性 改進(jìn)優(yōu)化方法使操作更簡便 、 快捷 產(chǎn)品上市后影響質(zhì)控的變更需作相應(yīng)修訂 臨床上發(fā)現(xiàn)新增不良反應(yīng) ， 若與質(zhì)量