【正文】 制使用 第三類溶劑：乙酸 、 丙酮 、 乙醇 、 乙酸乙酯 、 乙醚正丙 醇等 27種應 GMP或質 、 量要限制使用 第四類溶劑：石油醚 、 三氯乙酸 、 導辛烷 、 — 二甲基 丙烷等 10種 ， 尚無足夠毒理學資料 幻燈片 71 3/1/2023 76 藥物中有機溶劑來源 原料藥 /輔料 ① 作為合成原料或反應溶劑引入 ② 反應的付產物引入 ③ 由其他合成原料或其他溶劑帶入 制 劑 ① 各種成分 （ 原料藥 、 各輔料 ） 帶入 ② 制劑制備過程引入 幻燈片 72 3/1/2023 77 何類有機溶劑進行研究的原則 第一類溶劑：無論任何步驟使用均需進行檢測 第二類溶劑：無論任何步驟使用均需進行檢測 第三類溶劑：僅對用于終產品精制的進行研究 檢測 幻燈片 73 3/1/2023 78 何類有機溶劑進行研究的原則 第四類： ， 建 議盡量不使用 、 理化特性參考其他有機溶劑 檢測和控制 ， 應分析歸屬 ， 否則控制揮發(fā)性雜質總量 幻燈片 74 3/1/2023 79 質量標準的制訂和修訂 第一類溶劑 （ 三氯乙烷可參照第二類溶劑 要求 ） ， 采用替代溶 劑 ， 質量標準隨之修訂 幻燈片 75 3/1/2023 80 質量標準的制訂和修訂 第二類溶劑 ， 據研究結 果制訂 無殘留 可暫不訂入 有殘留 訂入質量標準 /正式標準 根據對多批中試 和工藝化生產 規(guī)模研究結果 無殘留 不訂入 有殘留 保留或增加殘留量檢查 幻燈片 76 3/1/2023 81 質量標準的制訂和修訂 第三類溶劑 ， 據臨床前研究結果 將有殘留的溶劑訂入標準 。 對新雜質 ， 提倡采用新技術離子色譜法 ，ICPMS等 。 幻燈片 57 3/1/2023 61 雜質限度的確定 創(chuàng)新藥 1． 雜質單體進行藥理 、 毒理試驗 2． 匯總進行藥理毒理試驗時藥物樣品含雜質情況 。 未知雜質：不加校正因子的主成分自身對照 。 2． 雜質難易獲得：據化合物結構特點 、 制劑 、處方工藝 ， 強制降解試驗 （ 酸 、 堿 、 溫度 、 氧化 、 光等條件 ） ：二極管陣列 、 質譜 ， 改變流動相比例 。 流動相甲醇 —— 水系統(tǒng) ， 必要時加入乙腈或少量酸堿溶液 ， 緩沖液等 。 按化學類別和性質分： 有機雜質 、 無機雜質 、 殘甾溶劑 。H— CH=CH— R2+O2 R1— CH— CH=CH— R2 幻燈片 33 3/1/2023 34 此游離基再與其它分子反應 O O 如酯類結構藥物：阿司達林 OC=O OH CH3 + H2O +CH3COOH COOH COOH 如酰胺類結構藥物 幻燈片 19 3/1/2023 20 方法驗證注意問題 1． 方法驗證內容選擇和驗證設計方案合理充分 ，驗證過程規(guī)范嚴謹 。 通常 3倍于檢測限或以信噪比為 10： 1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定 1． 直觀法：通過對一系列含有已知濃度及被測物的樣品進行分析在準確度和精密度都符合要求的情況下來確定被測物被定量的最小量 2． 信噪比法：可接受信噪比是 10： 1 幻燈片 16 3/1/2023 17 耐用性 耐用性是指測定條件發(fā)生細小變動時 ， 測定結果保持不變影響的承受程度 ， 能否通過設計的系統(tǒng)適用性試驗 ， 尤其測試條件要求苛刻 ，方法中性予以說明細小變動 ， HPLC中包括流動相組成或 PH值 ， 不用廠牌或不同批號的同類色譜柱 ， 柱溫流速等 ， GC中包括載氣及流速 ， 不同廠牌或批號色譜柱 、 固定相 、 擔體 、 柱溫 、進樣器和檢測器溫度等 。 ：是指在同樣的操作條件下 ， 在較短 的時間間隔內 ， 由一個分析人員測定所得的 結果的精密度，重復性測定可在規(guī)定范圍內制備 3個不同濃度的樣品各測定 3次（共 9次）結果進行評價，或采用同一批樣品（把被測物質當作 100%），用至少 6次結果進行評價。 準確度試驗設計需考證在規(guī)定范圍內制備 3個不同濃度的樣品 ， 各測定 3次 （ 共測定 9次 ） 。 有機溶媒殘留量檢查 。 幻燈片 2 3/1/2023 3 質量控制分析方法驗證的一般原則 1． 每個控制項目采用的分析方法 ， 均需進行方法驗證 。 2． 不同的檢測項目采用同一分析方法 ， 驗證要求重點不同 。 幻燈片 8 3/1/2023 9 線性 線性系指在設計的范圍內 ， 檢測結果與試樣中被分析物的濃度 （ 量 ） 直接呈線性比例關系的能力 ， 即制備一系列被檢測物質濃度系列（ 至少 5個濃度 ） 進測測定 ， 以測得的響應信號作為被測物濃度的函數作圖 ， 考察是否線性 ，用最小二乘法進行線性回歸 。 報告已知加入量的回收率 （ %） 或測定結果平均值與真實值之差及其可性限 。 幻燈片 13 3/1/2023 14 2． 中間精密度：系指在同一個試驗室 ， 由于試驗室內部條件改變 （ 如：時間 、 分析人員 、 儀器設備 ） 測定結果 。 幻燈片 17 3/1/2023 18 系統(tǒng)適用性試驗 采用儀器測試方法進行驗證時 ， 將分析設備 、 電子儀器與實驗操作 ， 被測樣品等一起完整的系統(tǒng)進行評估 ， 系統(tǒng)適用性即為對整個系統(tǒng)進行評估的指標 。 2． 方法驗證整體性和系統(tǒng)性 ， 驗證內容相互關聯 ， 是一個整體 ， 如鑒別項目要求專屬性 。青霉素類抗生素 S CH3 RCONHCHCH A C CH3 C — N CH— COOH S H2O CH3 R— CO— NH— CH— CH C CH3 — CH— COOH C A環(huán)為內酰胺環(huán) O OH 幻燈片 27 NH O 3/1/2023 28 如甙類結構藥物： 氨氨糖甙類抗生素 鏈霉素 NH NH H2N— C — HN — — NH — C — NH2 鏈霉狐 CH CH O 鏈霉糖 幻燈片 28 OH O HC CH3 CH O OHC CHNHCH3 HCOH HOCH CH CH2OH O N甲基葡萄糖 HO OH 本品二鍵斷裂生成鏈霉胍 、 鏈霉糖 、 N甲基葡萄糖 3/1/2023 29 藥物結構中易被氧化功能團：羥基 、 巰基 、 羰基 、 氨基 、 碳碳雙鍵等 1． 羥基 ， 主要酚羥基 、 醇羥基 ， 如 VC O O C C COOH COOH 1/2o2 H2O + VC 脫氫 VC 二酮克洛糖酸 二羥基丁酸 草酸 COH COH HC HOCH CH2OH C=O C=O HC HOCH CH2OH O C=O C=O HOCH HCOH CH2OH HOCH HCOHCH2OH 幻燈片 29 O COOH COOH 3/1/2023 30 2． 巰基 脂肪性或芳香性巰基均易氧化 ， 一般形成二硫化合物 CH2— CH— COOH CH2— CH— COOH S NH2 S CH2— CH— COOH