【正文】 三批樣品按變更后注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。 八、變更藥品有效期和／或貯藏條件 變更藥品有效期及/或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長(zhǎng)有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴(yán)格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。 變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的 變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作。（一）Ⅱ類變更延長(zhǎng)藥品有效期、具體變更情況及前提條件 這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行的。對(duì)于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期不 屬于此類變更的范圍；對(duì)于因有關(guān)物質(zhì)檢查方法發(fā)生變更，使產(chǎn)品上 市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此 類變更的范圍。、研究驗(yàn)證工作 有效期變更主要依據(jù)長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（見表81）。一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn) 方案進(jìn)行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定 性試驗(yàn)。延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期應(yīng)不超過(guò)穩(wěn)定性長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)已完成的時(shí) 間。產(chǎn)品有效期最長(zhǎng)不超過(guò)五年。縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題 而要求縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。一般而言，通過(guò)縮 短產(chǎn)品有效期和嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件，可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。變更主要依據(jù)長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（見表81）。表81 變更藥品有效期及/或貯存條件（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期1,21,2,35 縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件31,2,3前提條件1 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任 何變化。2 穩(wěn)定性試驗(yàn)按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行。3 變更不是因生產(chǎn)中的意外事件或或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題而引發(fā)的。研究驗(yàn)證工作1 說(shuō)明變更后的貯藏條件和/或有效期。2 按照確定的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，對(duì)至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行考察。如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性 試驗(yàn)。同時(shí)，與變更前穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案一般包括樣品有關(guān)信息（批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)時(shí)間等），試驗(yàn)項(xiàng)目及試驗(yàn)方法，穩(wěn)定性試驗(yàn)安排（考察時(shí)間及進(jìn)行的檢查項(xiàng)目），各項(xiàng)檢查可接受的限度或范圍。3 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書、包裝標(biāo)簽等部分相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。（二）Ⅲ類變更此類變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。例如，放寬產(chǎn)品貯 藏條件，在生產(chǎn)工藝、處方變更同時(shí)修改有效期等；根據(jù)藥品使用區(qū) 域的變更和相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，要求縮短有效期等。此類變更主要通過(guò)對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果，支持有效期、貯 藏條件的變更。具體如下：詳細(xì)說(shuō)明變更后的貯藏條件和/或有效期，說(shuō)明變更的原因。對(duì)至少 3 批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，一般采用生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品； 如果有充分的理由，中試規(guī)模產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)也是可以接受 的。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致，如檢查項(xiàng)目和 實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相 應(yīng)的研究工作。對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書、包裝標(biāo)簽等部分相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。九、變更藥品的包裝材料和容器藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的 包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。 變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器 的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材 的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包 裝?？傮w上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定 性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容 器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使 用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的材料。（一）總體考慮 變更藥品的包裝材料和容器對(duì)藥品的質(zhì)量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關(guān)，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特 性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性。某些情況下，變更 藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，但 實(shí)際上對(duì)藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的包 裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作的 側(cè)重點(diǎn)不完全一致。研究工作需根據(jù)（1）藥品包裝容器系統(tǒng)的特性，（2）劑型的特 點(diǎn)，（3）藥品的給藥途徑等綜合進(jìn)行。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注變更前后 產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作用。對(duì)于Ⅰ、Ⅱ類變更，如果符合其前提條件的限制（如要求Ⅱ類變更的半固體和液體制劑中不得含有有機(jī)溶劑等），一般藥物和包 裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可以不 再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而Ⅲ類變更一般可 能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關(guān)注藥物和包裝材 料、容器之間的相互作用。（二）Ⅰ類變更具體變更情況及前提條件、變更非無(wú)菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商。、變更非無(wú)菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀。研究驗(yàn)證工作 此類變更一般不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作（見表 91）。表 91 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅰ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更非無(wú)菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商115 變更非無(wú)菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀11前提條件1 包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格。研究驗(yàn)證工作1 說(shuō)明變更原因，并詳細(xì)描述變更后情況。（二）Ⅱ類變更變更直接接觸藥品的包裝材料和容器、具體變更情況及前提條件這類變更只涉及非無(wú)菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無(wú)菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸 劑等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變?cè)b系統(tǒng)的特 性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。具體變更情況如下： 變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)如 ●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻 璃。●由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。 變更泡罩包裝中的復(fù)合硬片如 ●由聚氯乙烯（PVC）變?yōu)榫勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC） 或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）?！裼删勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/ 聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。●由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDC） 或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）?！裼删勐纫蚁≒VC）變更為聚丙烯（PP）?！袢魏晤愋偷乃芰喜牧献兏鼮殡p鋁泡罩包裝、研究驗(yàn)證工作 根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表921）。 此類變更研究工作需重點(diǎn)關(guān)注變更前后包裝材料對(duì)水蒸氣的滲透情況，某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況，具體實(shí)驗(yàn)可參照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行。表 921 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器1,2,3,4,51,2,3,4前提條件1 屬于非無(wú)菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。 如為半固體或液體制劑，其中不得含有機(jī)溶劑。2 變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。3 變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。5 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變?cè)刑匦浴Ｑ芯框?yàn)證工作1 說(shuō)明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。2 變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力。3 采用新包裝樣品進(jìn)行 3~6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。4 對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。5 對(duì)說(shuō)明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。變更非無(wú)菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀由于此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的 變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對(duì)變更前后產(chǎn)品 穩(wěn)定性進(jìn)行比較（見表 922）。表 922 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更非無(wú)菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀1,2,3,41,2,3,4前提條件1 包裝材料一致。2 產(chǎn)品穩(wěn)定性不得降低。3 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。4 變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化。研究驗(yàn)證工作1 說(shuō)明變更原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝容器情況。2 采用新包裝樣品進(jìn)行 3~6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行對(duì)比。3 對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。4 對(duì)說(shuō)明書及包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系 統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明 顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了干燥劑。此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但 需注意變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性 質(zhì)不受影響。此類變更只需在某些情況下進(jìn)行簡(jiǎn)單的研究驗(yàn)證工作（見表923）。表 923 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑11,25 固體制劑包裝容器中增加/去除惰21,3性填充物前提條件1 原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題2 產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。研究驗(yàn)證工作1 說(shuō)明變更原因，并詳細(xì)描述變更情況。2 說(shuō)明所用干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。3 證明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。（三）Ⅲ類變更此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況如：除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服 制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/ 輸液袋。對(duì)于無(wú)菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無(wú)菌性能的改變及其他 質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：、將玻璃安瓿變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶。、從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)。、從單劑量包裝變更為多劑量包裝。、包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品 給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門 系統(tǒng)。變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過(guò)，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材 料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過(guò)等。此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究 驗(yàn)證工作：說(shuō)明變更原因并詳細(xì)描述變更的具體情況。列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已 上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。對(duì)新包裝樣品進(jìn)行 3~6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣考察，并與 原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行的各項(xiàng)檢查外，還需關(guān)注藥 物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成 份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有 針對(duì)性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對(duì)藥品質(zhì)量、安全性 的影響。對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相 應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。對(duì)說(shuō)明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改。十、變更進(jìn)口藥品的產(chǎn)地新產(chǎn)地必須已獲得所在國(guó)家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局的藥品GMP認(rèn) 證，而且，該變更已獲得藥品生產(chǎn)廠或持證商所在國(guó)家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準(zhǔn)?？傮w上，除生產(chǎn)設(shè)備外，變更產(chǎn)地藥品處方及制備工藝等沒有改 變，包括輔料、溶劑、生產(chǎn)的過(guò)程控制等需保持一致。如變更藥品產(chǎn) 地的同時(shí)，其處方或制備工藝發(fā)生改變，需按照本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié) 要求進(jìn)行研究和驗(yàn)證。（一）總體考慮 變更藥品生產(chǎn)的產(chǎn)地后，新產(chǎn)地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術(shù)人員情況等與原產(chǎn)地情況很難完全一致，均會(huì)對(duì)藥品生產(chǎn) 和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，一般需 要進(jìn)行比較全面的研究和驗(yàn)證工作。研究工作宜根據(jù)（1）變更的具體情況，（2）變更對(duì)藥品的影響 程度，（3）劑型的特點(diǎn)等綜合進(jìn)行。研究工作中除重點(diǎn)關(guān)注變更前后 雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)個(gè)數(shù)和含量）是否一致外，更需要關(guān)注藥品產(chǎn)地變更 是否可能影響與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的 改變，如藥物溶出或釋放行為。（二）Ⅱ類變更具體變更情況及前提條件 這種變更包括改變藥品的生產(chǎn)地點(diǎn)、制劑半成品生產(chǎn)地點(diǎn)和藥品包