【正文】 三批樣品按變更后注冊標準進行檢驗。 八、變更藥品有效期和／或貯藏條件 變更藥品有效期及/或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。 變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的 變更。此種情況下，需注意進行各自相應的研究工作。（一）Ⅱ類變更延長藥品有效期、具體變更情況及前提條件 這種變更是指產品生產工藝及生產質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗是按照產品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行的。對于因產品生產工藝或處方發(fā)生變更而延長產品有效期不 屬于此類變更的范圍；對于因有關物質檢查方法發(fā)生變更，使產品上 市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此 類變更的范圍。、研究驗證工作 有效期變更主要依據長期留樣穩(wěn)定性試驗結果（見表81）。一般需采用至少3批生產規(guī)模產品按照產品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗 方案進行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產品進行穩(wěn)定 性試驗。延長產品有效期應不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗已完成的時 間。產品有效期最長不超過五年?？s短產品有效期和/或嚴格產品貯藏條件這種變更不包括因生產中的意外事件或穩(wěn)定性試驗中出現問題 而要求縮短產品有效期和/或嚴格產品貯藏條件。一般而言，通過縮 短產品有效期和嚴格產品貯藏條件，可以更好地保證產品質量。變更主要依據長期留樣穩(wěn)定性試驗結果（見表81）。表81 變更藥品有效期及/或貯存條件（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5 延長產品有效期1,21,2,35 縮短產品有效期和/或嚴格產品貯藏條件31,2,3前提條件1 產品生產工藝和生產過程質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發(fā)生任 何變化。2 穩(wěn)定性試驗按照產品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行。3 變更不是因生產中的意外事件或或穩(wěn)定性試驗中出現問題而引發(fā)的。研究驗證工作1 說明變更后的貯藏條件和/或有效期。2 按照確定的穩(wěn)定性試驗方案，對至少3批生產規(guī)模產品穩(wěn)定性進行考察。如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產品進行穩(wěn)定性 試驗。同時，與變更前穩(wěn)定性試驗數據進行比較。 穩(wěn)定性試驗方案一般包括樣品有關信息（批號、批產量、生產時間等），試驗項目及試驗方法，穩(wěn)定性試驗安排（考察時間及進行的檢查項目），各項檢查可接受的限度或范圍。3 對質量標準、說明書、包裝標簽等部分相關內容進行修訂。（二）Ⅲ類變更此類變更可能對藥品質量產生較顯著的影響。例如，放寬產品貯 藏條件，在生產工藝、處方變更同時修改有效期等；根據藥品使用區(qū) 域的變更和相應的穩(wěn)定性試驗結果，要求縮短有效期等。此類變更主要通過對產品穩(wěn)定性試驗考察結果，支持有效期、貯 藏條件的變更。具體如下：詳細說明變更后的貯藏條件和/或有效期，說明變更的原因。對至少 3 批產品進行穩(wěn)定性考察，一般采用生產規(guī)模產品； 如果有充分的理由，中試規(guī)模產品的穩(wěn)定性試驗數據也是可以接受 的。如果穩(wěn)定性試驗方案與原產品上市注冊時不一致，如檢查項目和 實驗方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊標準變更等有關技術要求進行相 應的研究工作。對質量標準、說明書、包裝標簽等部分相關內容進行修訂。九、變更藥品的包裝材料和容器藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的 包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。 變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器 的生產廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材 的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包 裝?？傮w上，變更藥品的包裝材料和容器應能對保證產品質量和穩(wěn)定 性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容 器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使 用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。（一）總體考慮 變更藥品的包裝材料和容器對藥品的質量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特 性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性。某些情況下，變更 藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質量標準的各項要求，但 實際上對藥品內在質量可能產生了一定的影響，因此，變更藥品的包 裝材料和容器與變更藥品處方、生產工藝等所進行的研究驗證工作的 側重點不完全一致。研究工作需根據（1）藥品包裝容器系統(tǒng)的特性，（2）劑型的特 點，（3）藥品的給藥途徑等綜合進行。研究工作中重點關注變更前后 產品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作用。對于Ⅰ、Ⅱ類變更，如果符合其前提條件的限制（如要求Ⅱ類變更的半固體和液體制劑中不得含有有機溶劑等），一般藥物和包 裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可以不 再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而Ⅲ類變更一般可 能對藥品產生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關注藥物和包裝材 料、容器之間的相互作用。（二）Ⅰ類變更具體變更情況及前提條件、變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商。、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀。研究驗證工作 此類變更一般不需要進行研究驗證工作（見表 91）。表 91 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅰ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5 變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商115 變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀11前提條件1 包裝材料的類型和質量標準未發(fā)生改變或更嚴格。研究驗證工作1 說明變更原因，并詳細描述變更后情況。（二）Ⅱ類變更變更直接接觸藥品的包裝材料和容器、具體變更情況及前提條件這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸 劑等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。此類變更應不降低產品的質量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系統(tǒng)的特 性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。具體變更情況如下： 變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)如 ●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻 璃?！裼删垡蚁≒E）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。 變更泡罩包裝中的復合硬片如 ●由聚氯乙烯（PVC）變?yōu)榫勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC） 或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）?！裼删勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/ 聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）?！裼删郾≒P）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDC） 或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）?！裼删勐纫蚁≒VC）變更為聚丙烯（PP）?！袢魏晤愋偷乃芰喜牧献兏鼮殡p鋁泡罩包裝、研究驗證工作 根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表921）。 此類變更研究工作需重點關注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲透情況，某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況，具體實驗可參照相關技術要求進行。表 921 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器1,2,3,4,51,2,3,4前提條件1 屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。 如為半固體或液體制劑，其中不得含有機溶劑。2 變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用。3 變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。4 產品的穩(wěn)定性不得下降。5 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變原有特性。研究驗證工作1 說明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質量標準，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。2 變更前后包裝材料相關特性的對比數據，如對水蒸氣的滲透能力。3 采用新包裝樣品進行 3~6 個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性試驗，并與原包裝產品穩(wěn)定性情況進行比較。4 對新包裝產品進行檢驗。5 對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修訂。變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀由于此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的 變化，可能影響產品的穩(wěn)定性，研究驗證工作需注意對變更前后產品 穩(wěn)定性進行比較（見表 922）。表 922 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5 變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀1,2,3,41,2,3,4前提條件1 包裝材料一致。2 產品穩(wěn)定性不得降低。3 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。4 變更后藥品包裝數量未發(fā)生變化。研究驗證工作1 說明變更原因，并詳細描述變更后的包裝容器情況。2 采用新包裝樣品進行 3~6 個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性研究，并與原包裝產品穩(wěn)定性情況進行對比。3 對新包裝產品進行檢驗。4 對說明書及包裝標簽中的相關內容進行修訂。變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系 統(tǒng)中產品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應和產品可以明 顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標簽中明確注明使用了干燥劑。此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但 需注意變更后產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關物理性 質不受影響。此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作（見表923）。表 923 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑11,25 固體制劑包裝容器中增加/去除惰21,3性填充物前提條件1 原藥品包裝系統(tǒng)產品穩(wěn)定性不存在問題2 產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度及相關物理性質不受影響。研究驗證工作1 說明變更原因，并詳細描述變更情況。2 說明所用干燥劑的組成，并在包裝標簽中明確注明產品使用了干燥劑。3 證明產品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關物理性質是否發(fā)生變化。（三）Ⅲ類變更此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響。具體情況如：除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服 制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/ 輸液袋。對于無菌制劑，任何可能影響到產品無菌性能的改變及其他 質控指標的改變，例如：、將玻璃安瓿變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶。、從其他包裝系統(tǒng)變更為預填充系統(tǒng)。、從單劑量包裝變更為多劑量包裝。、包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產品 給藥劑量準確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門 系統(tǒng)。變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾使用過，如新批準的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材 料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響，需進行全面的研究 驗證工作：說明變更原因并詳細描述變更的具體情況。列出新包裝材料和容器的質量標準，以及該容器或材料在已 上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。對新包裝樣品進行 3~6 個月加速試驗及長期留樣考察，并與 原包裝產品的穩(wěn)定性情況進行比較。穩(wěn)定性研究中，除根據藥品特點進行的各項檢查外，還需關注藥 物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成 份滲出或遷移至產品內，或者產品是否存在重量減少的情況等，并有 針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性 的影響。對新包裝產品進行檢驗。對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據給藥裝置的特點進行相 應的研究工作，證明變更前后給藥劑量準確性保持一致。對說明書包裝標簽中的相關內容進行修改。十、變更進口藥品的產地新產地必須已獲得所在國家或地區(qū)藥品主管當局的藥品GMP認 證，而且，該變更已獲得藥品生產廠或持證商所在國家或地區(qū)藥品主管當局批準?？傮w上，除生產設備外，變更產地藥品處方及制備工藝等沒有改 變，包括輔料、溶劑、生產的過程控制等需保持一致。如變更藥品產 地的同時，其處方或制備工藝發(fā)生改變，需按照本指導原則相關章節(jié) 要求進行研究和驗證。（一）總體考慮 變更藥品生產的產地后，新產地生產設備、生產環(huán)境（溫度和濕度）、技術人員情況等與原產地情況很難完全一致，均會對藥品生產 和藥品質量產生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，一般需 要進行比較全面的研究和驗證工作。研究工作宜根據（1）變更的具體情況，（2）變更對藥品的影響 程度，（3）劑型的特點等綜合進行。研究工作中除重點關注變更前后 雜質狀況（雜質個數和含量）是否一致外，更需要關注藥品產地變更 是否可能影響與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的 改變，如藥物溶出或釋放行為。（二）Ⅱ類變更具體變更情況及前提條件 這種變更包括改變藥品的生產地點、制劑半成品生產地點和藥品包