【導(dǎo)讀】抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

　　

【正文】 ent Uses for Marketed Drug and Biological 1998 7． John R. Johnson,et Points and United States Food and 31 Drug Administration Approval of Oncology of Clinical Oncology, Vol 21, No 7 (April 1), 2020: pp 14041411 for Industry Fast Track Drug Development Programs — Designation, Development,and Application Review January 2020. on procedures for the grantineg of a marketing authouisation under exceptional circumstances. December 2020. 10. Lawrence V. Rubinstein, et Issues of Randomized Phase II Trials and a Proposal for Phase II Screening Trials .JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY,VOLUME 23 _ Number 28 _ October1 2020. 六、 附件： ECOG 體力狀況評分 標(biāo)準(zhǔn) Karnofsky 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) NCI 抗腫瘤藥物 毒性 反應(yīng) 分級標(biāo)準(zhǔn) RECIST 實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的比較 32 附件 1. ECOG 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) 計(jì)分 活動水平 0 1 2 3 4 5 完全正常，能毫無限制地進(jìn)行所有正?；顒? 不能進(jìn)行劇烈的體力活動，但可以走動，并能從事輕體力活動或辦公室工作 可以走動，生活可自理，但不能進(jìn)行任何工作， 白天臥床時(shí)間不超過 50％ 生活勉強(qiáng)可 以自理，白天超過 50％的時(shí)間需要臥床或坐在椅子上休息 完全喪失活動能力，生活嚴(yán)重不能自理，必須臥床或使用輪椅 死亡 附件 2. Karnofsky 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) 計(jì)分 活動水平 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 能 正常 活動 ，無不適或疾病癥狀 能進(jìn)行正常活動、有輕微病癥 勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?，有一些癥狀或體征 生活可自理，但不能 維持正?；顒踊蚍e極工作 生活上偶爾需要他人幫助，但大多數(shù)時(shí)間可自理 生活上經(jīng)常需要他人幫助，或頻繁的醫(yī)療護(hù)理 生活不能自理，需要特別 幫助和照顧 生活完全不能自理，應(yīng)該住院，但無死亡危險(xiǎn) 必須住院，病情嚴(yán)重，需進(jìn)行積極的支持治療 病危，臨近死亡 死亡 附件 3. 抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn) （ WHO） 33 毒副反應(yīng)指標(biāo) 分 級（度） 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 血液系統(tǒng) 血紅蛋白（ g/L） ≥ 110 95~109 80~94 65~79 65 白細(xì)胞（ 109/L） ≥ ~ ~ ~ 粒細(xì)胞（ 109/L） ≥ ~ ~ ~ 血小板 （ 109/L） ≥ 100 75~99 50~74 25~49 25 出血 無 瘀點(diǎn) 輕度失血 明顯失血 嚴(yán)重失血 胃腸道 膽紅素 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 堿性磷酸酶 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 口腔 無異常 紅斑、疼痛 紅斑、潰瘍，可進(jìn)食 潰瘍，只能進(jìn)流 食 不能進(jìn)食 惡心嘔吐 無 惡心 暫時(shí)性嘔吐 嘔吐，需治療 難控制的嘔吐 腹瀉 無 短暫（ 2 天） 能忍受（ 2 天） 不能忍受，需治療 血性腹瀉 腎、膀胱 尿素氮 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 肌酐 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 蛋白尿 無 +， 克 /100毫升 ++,+++,~ 克/100 毫升 ++++, 克 /100毫升 腎病綜合征 血尿 無 鏡下血尿 嚴(yán)重血尿 嚴(yán)重血尿 ,帶血塊 泌尿道梗阻 肺 無癥狀 癥狀輕微 活動后呼吸困難 休息時(shí)呼吸困難 需完全臥床 發(fā)熱（藥物性） 無 38℃ 38~40℃ 40℃ 發(fā)熱伴低壓 過敏 無 水腫 支氣管痙攣 ,不需注射治療 支氣管痙攣 ,需注射治療 過敏反應(yīng) 皮膚 無 紅斑 干性脫皮 ,水皰、瘙癢 濕性皮炎 ,潰瘍 剝脫性皮炎、壞死，需手術(shù) 頭發(fā) 無 輕度脫發(fā) 中度、斑狀脫發(fā) 完全脫發(fā)，可再生 脫發(fā)，不能再生 感染（特殊部位） 無 輕度感染 中度感染 重度感染 重度感染伴低血壓 心臟 節(jié)率 正常 竇性心動過速，休息心率 100次 /分 單灶 PVC，房性心律失常 多灶性 PVC 室性心律不齊 心功能 正常 無癥狀，但有異常心臟征象 短暫的心功不足，但不需治療 有癥狀，心功不足，治療有效 有癥狀，心功不足，治療無效 34 心包炎 無 有心包積液，無癥狀 有癥狀，但不需抽積液 心包填塞，需抽積液 心包填塞，需手術(shù)治療 神經(jīng)系統(tǒng) 神志 清醒 短暫時(shí)間嗜睡 嗜睡時(shí)間不及清醒的 50% 嗜睡時(shí)間超過清醒的 50% 昏迷 周圍神經(jīng) 正常 感 覺異常或腱反射減退 嚴(yán)重感覺異?；蜉p度無力 不能忍受的感覺異?；蝻@著運(yùn)動障礙 癱瘓 便秘 無 輕度 中度 腹脹 腹脹，嘔吐 疼痛（非腫瘤引起） 無 輕度 中度 嚴(yán)重 難控制 N=正常值上限 附件 4 實(shí)體瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)（ RECIST 標(biāo)準(zhǔn)） Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1．病例選擇 以腫瘤緩解為主要終點(diǎn)的研究方案中只有病人在基線時(shí)伴有可測量病灶時(shí)方可入組。 2．病灶定義 2． 1 可測量病灶 病變至少在一個(gè)徑向上可準(zhǔn)確測量，在 CT 或 MRI 下，其最大直徑需≥ 10mm。 2． 2 不可測量病灶 所有除可測量病變以外的其他病灶，即小病灶和其他不可測量病灶，包括：骨轉(zhuǎn)移灶、軟腦膜轉(zhuǎn)移病灶、腹水、胸腔積液／心包積液、炎性乳癌病灶、皮膚／肺淋巴管轉(zhuǎn)移、不能被影像學(xué)方法證實(shí)和隨訪的腹部包塊以及囊性病變。 3．測量方法 一體檢：僅當(dāng)病灶位于體表時(shí)適用。 一胸部 x 片：僅當(dāng)被測量病灶邊界清晰且肺部通氣良好時(shí)適用，但最好是胸部 CT 檢查。 － CT／ MRI：目前最常用、重復(fù)性最好的檢查手段。 一超聲：研究的主要終點(diǎn)為客觀緩解率時(shí)，超聲檢查不能作為療效評價(jià)的手段。 一腫瘤標(biāo)記物：不能單獨(dú)用來評價(jià)療效。但如果治療前腫瘤標(biāo)記物高于正常值上限，當(dāng)所有腫瘤病灶消失后，同時(shí)腫瘤標(biāo)記物也降至正常值范圍內(nèi)，才能評價(jià)臨床完全緩解。 35 一細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)評價(jià)：在殘留病灶、體腔積液等極少情況下適用。 4．腫瘤緩解（療效）評價(jià) 4． 1 目標(biāo)病灶（ Target lesions）與基線記錄 所有可測量病灶（但一個(gè)器官內(nèi)不超過 5 個(gè)，總共不超過 10 個(gè)），作為所有被累及器官的代表，在基線時(shí)進(jìn)行測量和記錄； 選擇目標(biāo)病灶時(shí)根據(jù)病灶大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇； 記錄基線 最長徑總和，作為參考值評價(jià)療效。 4． 2 非目標(biāo)病灶（ Nontarget lesions）與基線記錄 所有除目標(biāo)病灶以外的病灶（或病變部位），在基線評價(jià)時(shí)也需完整記錄； 這些病灶不需要進(jìn)行測量，但在研究過程中需對這些病灶的存在／消失與否進(jìn)行評價(jià)。 4． 3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 目標(biāo)病灶 非目標(biāo)病灶 CR 完全緩解：自基線期評估后，目標(biāo)病灶全部消失。 完全緩解：自基線期后，非目標(biāo)病灶全部消失且腫瘤標(biāo)志物水平正常。 PR 部分緩解：和基線期相比，目標(biāo)病灶最長徑之和至少減少 30%。 不適用。 PD 進(jìn)展： 與治療開始以來所記錄的最小長徑之和相比，目標(biāo)病灶最長徑之和至少增加 20%。 進(jìn)展：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和 /或存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展。 SD 穩(wěn)定：與治療開始以來所記錄的最小長徑之和相比，既不符合疾病進(jìn)展又不符合部分緩解的評判標(biāo)準(zhǔn)。 不完全緩解 /穩(wěn)定：有一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶存在和 /或腫瘤標(biāo)記物水平保持在正常范圍之上。 4． 4 療效評價(jià) 目標(biāo)病灶 非目標(biāo)病灶 新病灶 總體療效評價(jià) CR CR 無 CR 36 CR IR/SD 無 PR PR 非 PD 無 PR SD 非 PD 無 SD PD 任何情況 有或無 PD 任何情況 PD 有或無 PD 任何情況 任何情況 有 PD 5．療效確認(rèn)與緩解時(shí)間 5． 1 療效確認(rèn)： CR 或 PR 患者必須在初次評價(jià)為 CR 或 PR 后四周重復(fù)檢查以確認(rèn)療效。 5． 2 總緩解期：第一次測量符合 CR 或 PR 的標(biāo)準(zhǔn)（首次記錄為準(zhǔn)）直到客觀記錄的疾病復(fù)發(fā)日或進(jìn)展日（治療開始后的最小測量病灶記錄為疾病進(jìn)展的參照）。 5． 3 穩(wěn)定期：治療開始到出現(xiàn)疾病進(jìn)展，以治療開始時(shí)的最小測量病灶記錄為參照。對 SD患者，在進(jìn)入研究的最少 6－ 8 周后，至少一次隨訪病灶符合 SD 標(biāo)準(zhǔn)。 附件 5 重要腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的比較 終點(diǎn)指標(biāo) 定義 評價(jià) 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 總生存 期（ OS） 從隨機(jī)化到因任何原 因死亡的時(shí)間 ?需隨機(jī)研究 ?不 需盲法 ?直接測得受益，廣為接受 ?容易 檢測 測量 ?精確測量 檢測 ?需大型研究 ?需時(shí)較長 ?易受交叉治療影響 ?得不到癥狀受益 ?包括非腫瘤死亡 無疾病生存 期（ DFS） 從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間 ?需隨機(jī)研究 ?首選盲法 ?部分人認(rèn)為是臨床受益 ?比 生存 生存期研究所需病例少且 時(shí)間短 ?大部分試驗(yàn)中不是有效的 生存 生存期替代 ?非精確測量，受試者的評價(jià)存在偏倚 ?存在不同定義和解釋 客觀緩解率 （ ORR） 指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間病 人的比例 ?可用單 組 臂或隨機(jī)研究 ?比較性研究中首選盲法 ?可在單臂 組 研究中評價(jià) ?非直接測得的臨床受益 ?通常反映藥物在少數(shù)患者的活性 ?與 生存 生存期相比，數(shù)據(jù)略復(fù)雜 完全緩解（ CR） 可測量病灶完全消失 ?可用單 組 臂或隨機(jī)研究 ?比較性研究 中首選盲法 ?某些試驗(yàn)中長時(shí)間 CR表明明顯受益（見正文） ?可在單 組 臂研究中評價(jià) ?很 少有藥物達(dá)到高 CR率 ?與 生存 生存期相比，數(shù)據(jù)略復(fù)雜 37 無進(jìn)展生存期（ PFS） 從隨機(jī)分組開始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間 ?需隨機(jī)研究 ?首選盲法 ?推薦盲法校閱 ?活性由反應(yīng)和穩(wěn) 定腫瘤測得 ?治療中，常在變化之前測得 ?相對癥狀 終點(diǎn) 終點(diǎn)指標(biāo) ，較少 數(shù)據(jù)缺失較少 ?相對 生存 生存期，評價(jià)較早，并可 及 在較少的研究中進(jìn)行 ?存在不同的定義和解釋 ?受益非直接測得 ?不是有效的 生存 生存期替代 ?與 生存 生存期相比，非精確測得 ?受試者存在評價(jià)偏倚 ?需頻繁的放射學(xué)研究 ?與 生存 生存期比，數(shù)據(jù)龐雜 癥狀終點(diǎn)指標(biāo) 癥狀體征的改善或者生活質(zhì)量的改善 ?通常需要隨機(jī)盲 法 研究（除 非 終點(diǎn)終點(diǎn) 指標(biāo)具有客 觀性且效果 較著 療效明顯） ?直接測得受益 ?腫瘤臨床試驗(yàn)中 盲 ?法通常難以進(jìn)行 的實(shí)施通常較難 ?數(shù)據(jù)丟失較普 遍 ?少有儀器可以測量 ?與 生存 生存期比，數(shù)據(jù)龐雜 38