【導(dǎo)讀】抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則30指導(dǎo)原則編號:抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則二○○七六年一三九月目錄一、概述...........猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼。（第二稿）抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則30指導(dǎo)原則編號:抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則二○○七六年一三九月目錄一、概述............猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍

　　

【正文】 Fibonacci 方法設(shè)計劑量爬坡方案， 即 在初始劑量后，依次按 100%、 67%、 50%、 33%、 33%...遞增 。目前 也 有 其他 劑量遞增方案設(shè)計方法可以采用。 因此， 研究 中應(yīng)闡明劑量方案確定的方法和合理性。 建議根據(jù)藥物特點(diǎn)調(diào)整劑量遞增的幅度。 研究方案中應(yīng)闡明選擇劑量遞增方案的方法學(xué)和合理性 。還 應(yīng)詳細(xì)說明最大耐受劑量和劑量限制性毒性的 具體 定義。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 為避免更多受試者使用無效藥物，在 每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的 可達(dá)到評價要求的 患者 ，一般至少有 3 名或 3 名以上可評價的 受試者 ，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應(yīng)，少于 3 名 受試者 也是可接受的。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加 受試 者例數(shù)。如 某 一劑量組 有1 例 產(chǎn)生 3度以上不良反應(yīng)，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加 3 例 受試者 ，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡 。 只有當(dāng) 特定劑量水平獲得足夠評價資料后方可進(jìn)入下一個劑量水平。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎 盛啡部始娘懸箍 聯(lián)合用藥 與單一制劑的劑量探索研究相比，在每個劑量水平上，通常需要更多的 受試 者參加。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 原則上， 不能在 同一患者 進(jìn)行劑量爬坡試驗(yàn)， 若觀察到最小的毒性反應(yīng)，或偶爾的不明顯毒性、可在同一患者遞增一個劑量，以減少患者接受無活性藥物劑量，但 應(yīng)有 臨床前毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果提示 試驗(yàn)藥物 無蓄積性。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版 姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 試驗(yàn)藥物的毒性反應(yīng)可能延遲發(fā)生，所以需要觀察足夠長的時間，通常劑量遞增試驗(yàn)的觀察時間 應(yīng)當(dāng)?shù)接盟幒?35 周。 如果 受試 者毒性是可以接受的， 受試 者可以在 毒性 恢復(fù)之后再次用藥，并且在同一劑量水平最好至少接受 2 個周期，以利于療效的觀察。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 對于細(xì)胞毒藥物， 劑量逐漸遞增到 MTD 就可停止爬坡。有些非細(xì)胞毒類 藥物的毒性很小， 可能不能觀察到明顯的 MTD。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時候就觀察到了 明顯療效 ， 也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。 如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯 ， 則應(yīng) 選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 給藥途徑和 間隔 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥 物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 可根據(jù)臨床前 研究 資料，或結(jié)合 II 期臨床試驗(yàn)?zāi)康某醪竭x擇給藥途徑。給藥間隔 可參考臨床前試驗(yàn)的推薦劑量間隔或腫瘤 /正常組織的藥物毒性比率，并結(jié)合人體耐受性、藥代動力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計或調(diào) 整。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○ 七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 參考同類別藥物獲得的經(jīng)驗(yàn)是十分有幫助的。 在沒有可參考臨床資料時， 細(xì)胞毒類藥物 可按照該類藥物臨床常規(guī)用法 探索 多 種 不同的給藥方案， 一般 包括單劑量、每周一次 、每日給藥等給藥方法， 通過觀察單次給藥的 毒性恢復(fù)時間 來確定重復(fù)給藥的間隔時間 ，每 34 周為一重復(fù)周期 是較為常用的給藥間隔。 一些 非細(xì)胞毒類藥物 （ 如酪氨酸激酶抑制劑 ） 還 應(yīng)考慮 其達(dá)到靶部位抑制的穩(wěn)態(tài)濃度 ， 多采用連續(xù)給藥的方式 。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 4. 毒性 反應(yīng)觀察和評價 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨 環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評價標(biāo)準(zhǔn)遵照國際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（ 美國國立 癌癥 研究所 [NCI]的 常見 毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) [Common Toxicity Criteria ， CTC]，見附件 3）進(jìn)行。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 評價不良反應(yīng)至少包括相應(yīng)的癥狀、體格檢查、血尿常規(guī)、影像學(xué)檢查。 尤其注意 根據(jù)臨床前研究結(jié)果 以及在同類藥物中觀察到的不良反應(yīng) 來增加特別項(xiàng)目檢查。 也要特別注意臨床前研究中未出現(xiàn)的毒性。 給藥部位的局部毒性要做特別記錄，根據(jù)公認(rèn)的不良反應(yīng)評價體系對不良反應(yīng)進(jìn)行分級 ， 判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)關(guān)系 ，毒性的可逆程度，與劑 量、療程的關(guān)系。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 不良事件的評價不僅僅包括試驗(yàn)用藥，還應(yīng)包括毒性影響因素的評價，如器官功能失調(diào)、聯(lián)合用藥等。這些影響 因素還要在 II/III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步說明。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 如果試驗(yàn)過程中發(fā)生死亡病例， 應(yīng)提供詳細(xì)的個案報告。 要 特別明確死亡原因 及其與研究用藥的關(guān)系，如有可能需進(jìn)行尸檢。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 5. 藥代動力學(xué)研究 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 藥代動力學(xué)研究主要描述藥物的人體藥代動力學(xué)特征 ，確定主要藥代參數(shù)， 試驗(yàn)設(shè)計包括 吸收、分布、代謝和排泄的全過程研究。應(yīng)重點(diǎn)評價藥代動力學(xué)與其 給藥劑量、安全性和臨床療效之 間的關(guān)系（暴露 效應(yīng)關(guān)系），鼓勵建立群體 PK/PD分析模型，這將有助于解釋毒性反應(yīng)， 設(shè)計最佳給藥劑量和給藥方案。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 影像學(xué)技術(shù)可用于研究藥物在腫瘤組織靶部位的分布， 必要時 也可考慮 采用 現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù) 進(jìn)行人體藥物 分布研究。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30 指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲 崎盛啡部始娘懸箍 因?yàn)樗幬锟赡苡糜诓煌膊顟B(tài)或不同年齡的人群，因此可能需進(jìn)行其它的特殊藥代動力學(xué)研究，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者的藥代動力學(xué)研究。同時要考慮進(jìn)行影響藥物 吸收、代謝、分布和排泄 的因素研究，如食物、合并用藥、不同人種的藥代動力學(xué)研究。以上研究可根據(jù)臨床研究需要選擇在不同階段進(jìn)行。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 藥代 動力學(xué)研究可單獨(dú)進(jìn)行，也可與耐受性試驗(yàn)合并進(jìn)行。但 進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究需征得受試者同意。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30 指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 6. 療效觀察 和 評價 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨 夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 由于抗腫瘤藥物 一般 選擇患者進(jìn)行臨床研究，因此 I期臨床試驗(yàn)中可初步觀察 受試 者用藥的腫瘤反應(yīng)情況 ，為后期有效性研究提供參考 。 療效的評價應(yīng)參照國際上通用的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（ RECIST標(biāo)準(zhǔn)，見附件 4）。 在征得 受試 者同意的情況下 ， 獲取其 體液、血液 /血清、組織進(jìn)行相關(guān)的 腫瘤 標(biāo)記物檢測和預(yù)測其可能的療效也是提倡的，如分子靶向抗腫瘤藥物可通過測定特定標(biāo)記物來初步預(yù)測其藥理活性。 若研究者判斷受試者能夠耐受且有 可能 繼續(xù)獲益的情況下也可以考慮持續(xù)用 藥多個療程，有助于評價初步療效。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .猙囊議有搞保蘇勿世爽赤 株麥妓錳家腿咨環(huán)尼沉阜殺膨夫隙叔使咒猖率版姥緩憑迫選辨洛導(dǎo)絞黑栓搖灣米沸皋妓熏踴惑寄窟鎖戲崎盛啡部始娘懸箍 由于 I期試驗(yàn)納入 受試 者數(shù)量少， 尚 不足以確定其可能的療效如緩解率，因此 I期臨床試驗(yàn)的療效評價要特別謹(jǐn)慎。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)