【正文】 受的毒性反應(yīng)。 出現(xiàn)累積毒性的證據(jù)，不適宜繼續(xù)用藥者。 3．5．2 II期臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告，應(yīng)包括全部受試病例的所有資料（包括性別、年齡、病期、腫瘤的組織學(xué)類型、腫瘤的部位及侵犯范圍、患者的活動(dòng)狀態(tài)、初治或復(fù)治、以往的冶療方法和對(duì)治療的反應(yīng)等），對(duì)新藥對(duì)所試腫瘤的有效率，療效及毒副反應(yīng)與劑量的關(guān)系，該藥是否有可能成為有應(yīng)用價(jià)值的抗腫瘤藥作出初步評(píng)價(jià)，并對(duì)III期臨床試驗(yàn)的對(duì)象及應(yīng)注意事項(xiàng)提出建議。3．5．2 在總結(jié)中應(yīng)作出明確結(jié)論：對(duì)目標(biāo)腫瘤明顯有效或無(wú)效。觀察到的急性及亞急性毒性，包括累積毒性。是否可以耐受。品種是否應(yīng)淘汰，或可能繼續(xù)研究開(kāi)發(fā)，進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。提出III期臨床試驗(yàn)最恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥、劑量及給藥方案。4 III期臨床試驗(yàn)――療效證實(shí)研究本期臨床試驗(yàn)，系通過(guò)對(duì)照研究，以及通過(guò)更大系列病例觀察，對(duì)II期臨床試驗(yàn)中確定的有抗腫瘤活性的藥物，是否對(duì)癌癥患者具有確切療效。4．1 III期臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)（Study End Points）按重要性依序，包括：4．1．1 有效率（Response Rate）4．1．2 緩解期（Response Period）4．1．3 進(jìn)展時(shí)間（Time to Progression）4．1．4 有可能時(shí)應(yīng)進(jìn)一步提供下述指標(biāo)：無(wú)病生存時(shí)間（Disease Free Survival）總生存時(shí)間（Overall Survival）4．1．5 （亦可包括）癥狀控制及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)4．2 III期臨床試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng)，包括：4．2．1 急性毒性，特別注意早期臨床研究不易發(fā)現(xiàn)的少見(jiàn)事件（如過(guò)敏反應(yīng)）4．2．2 亞急性及慢性毒性，以及累積性毒性4．3 III期臨床研究的類型：可包括單藥研究及聯(lián)合用藥研究4．3．1 單藥III期臨床研究，可包括以下對(duì)照研究新藥治療與該腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方法（或藥物）的對(duì)比新藥治療與對(duì)癥支持治療（Best Supportive Care）的對(duì)比，（如倫理學(xué)考慮適當(dāng)）。4．3．2 聯(lián)合治療III期臨床研究，可包括：新藥X與已知有效藥物A聯(lián)合（即X＋A）與單用A對(duì)比用新藥X取代某一有效聯(lián)合化療方案中某一已知藥物，與該聯(lián)合化療方案對(duì)比（即A＋B＋C與A＋B＋X對(duì)比）。 4．4 III期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)III期臨床試驗(yàn)的性質(zhì)系對(duì)比研究，應(yīng)采用隨機(jī)選擇對(duì)照的設(shè)計(jì)，所采用的隨機(jī)方法應(yīng)在方案中闡明。對(duì)入選腫瘤的種類、病期、過(guò)去治療、并用治療方法及入選病人的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，均應(yīng)在試驗(yàn)方案中一一界定清楚。III期臨床試驗(yàn)所需病例數(shù)，一般要300例以上，具體可根據(jù)兩對(duì)照組預(yù)期療效觀察終點(diǎn)的差異所需最低例數(shù)，由統(tǒng)計(jì)學(xué)家推定。4．5 III期臨床試驗(yàn)結(jié)論 應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)作出明確結(jié)論，包括：4．5．1 受試藥物在試驗(yàn)對(duì)象的療效（以規(guī)定的觀察終點(diǎn)為指標(biāo)）4．5．2 受試藥物的安全性，包括累積毒性及意外毒性4．5．3 與對(duì)照組比較，新藥的相對(duì)療效/毒性評(píng)價(jià)。附件一 受試者體力狀況（Performance Status）：KPS及ZPS附件二 緩解期、生存期計(jì)算方法附件三 實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)附件四 抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分度標(biāo)準(zhǔn)附件五 美國(guó)NCI制訂的Common Toxicity Criteria附件六 知情同意書(shū) 內(nèi)容與格式 附件一 病人體力狀況（Performance Status）的計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)WHO（ZPS） Karnofsky（KPS） 正?；顒?dòng) 0 有癥狀，但幾乎完全100 正常、無(wú)癥狀和體征 90 能進(jìn)行正?；顒?dòng)、有輕微癥狀及體征 可自由活動(dòng) 180 勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征70 生活可自理，但不能維持正?；顒?dòng)或工作 有時(shí)臥床，但白天臥床 時(shí)間不超過(guò)50％ 260 偶爾需要扶助，但大多數(shù)時(shí)間可自理50 常需人幫助或醫(yī)療護(hù)理 需要臥床，臥床時(shí)間 白天超過(guò)50％ 340 生活不能自理，需要特別護(hù)理和幫助30 生活嚴(yán)重不能自理，須住院，但無(wú)死亡危險(xiǎn) 臥床不起 420 病重，需住院積極支持治療10 病危，臨近死亡 死亡 5 0 死亡附件二 緩解期、生存期計(jì)算方法 緩解時(shí)間：CR（完全緩解）：自開(kāi)始判定CR起至腫瘤開(kāi)始出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間 PR（部分緩解）：自開(kāi)始判定PR起至腫瘤兩徑乘積增大到治療前1/2以上的 時(shí)間。 總生存時(shí)間：從開(kāi)始化療至死亡的時(shí)間或末次隨診時(shí)間（注明是否仍生存）。 無(wú)病生存時(shí)間：CR患者從開(kāi)始化療至開(kāi)始復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間（未取得CR者無(wú)此項(xiàng)指標(biāo)）。 病變進(jìn)展時(shí)間（TTP）：所有入組病人從開(kāi)始化療至出現(xiàn)PD的時(shí)間。附件三 實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)一．可測(cè)量病灶（CT或MR病灶≥1cm直徑，臨床及其他影像學(xué)檢查病灶直徑≥2cm） CR 可見(jiàn)病變完全消失，超過(guò)一個(gè)月。 PR 腫塊縮小50％以上，時(shí)間不少于四周。 測(cè)量可采用單徑或雙徑測(cè)量： 1．雙徑測(cè)量：①單個(gè)病變：腫瘤面積（指腫塊兩個(gè)最大垂徑的乘積）縮小≥50％。②多個(gè)病變：多個(gè)腫塊兩最大垂徑乘積之和減少50％以上。2．單徑測(cè)量：線狀腫塊測(cè)得數(shù)值減少50％以上。NC 腫塊縮小不及50％或增大未超過(guò)25％。PD 一個(gè)或多個(gè)病變?cè)龃?5％以上或出現(xiàn)新病變。二．不可測(cè)量病變CR 所有癥狀、體征完全消失至少四周。NC 病情無(wú)明顯變化至少四周，腫瘤大小估計(jì)增大不到25％，減少不足50％。PD 新病灶出現(xiàn)或原有病變估計(jì)增大≥25％。三．骨轉(zhuǎn)移CR X線及掃描等檢查，原有病變完全消失，至少四周。PR 溶骨性病灶部分縮小、鈣化或成骨病變密度減低，至少四周。NC 病變無(wú)明顯變化。由于骨病變往往變化緩慢，判定NC至少應(yīng)在開(kāi)始治療的第八周 后。 PD 原有病灶擴(kuò)大及/或新病灶出現(xiàn)。注：CR (plete response) 完全緩解PR (partial response) 部分緩解NC (no change) 無(wú)變化PD (progressive disease) 進(jìn)展判為CR、PR時(shí)病人應(yīng)無(wú)新病變出現(xiàn)，任何病變無(wú)進(jìn)展。 骨折、壓縮性骨折及其愈合情況，不作為評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移療效的單一指標(biāo)。四．惡性胸水 并有惡性胸水的癌癥患者，評(píng)價(jià)療效時(shí)，胸水作為不可測(cè)量病變。專門治療惡性胸水的藥物，評(píng)價(jià)療效時(shí)，須注意排除抽吸或引流胸水的影響。附件四 抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度級(jí)標(biāo)準(zhǔn)0度I度II度III度IV度1. 血液學(xué)(成人) 血紅蛋白(G/L)≥11095~10980~9465~7965 白細(xì)胞(109/L)≥3~~~ 粒細(xì)胞(109/L)≥~~~ 血小板(109/L)≥10075~9950~7425~4925 出血無(wú)淤點(diǎn)輕度失血明顯失血嚴(yán)重失血2. 胃腸道 膽紅素≤*~~5N~10N10N SGOT/SGPT ≤~~5N~10N10N 堿性磷酸酶≤~~5N~10N10N 口腔無(wú)紅斑、疼痛紅斑、潰瘍、可進(jìn)食潰瘍、只進(jìn)流食不能進(jìn)食 惡心、嘔吐無(wú)惡心暫時(shí)性嘔吐嘔吐、需治療難控制的嘔吐 腹瀉無(wú)暫時(shí)性(2天)能耐受(2天)不能耐受、需治療血性腹瀉3. 腎、膀胱 尿素氮、血尿酸≤~~5N~10N10N 肌酐≤~~5N~10N10N 蛋白尿無(wú)+, 3G/L++~+++3~10G/L++++, 10G/L腎病綜合征 血尿鏡下血尿嚴(yán)重血尿嚴(yán)重血尿、血塊泌尿道梗阻4. 肺無(wú)癥狀輕微活動(dòng)后呼吸困難休息時(shí)呼吸困難需完全臥床5. 發(fā)熱(藥物所致)無(wú)低于38度38~40度高于40度發(fā)熱伴低血壓無(wú)水腫支氣管痙攣、無(wú)需治療支氣管痙攣、需治療過(guò)敏反應(yīng)7. 皮膚無(wú)紅斑干性脫皮、水皰、搔癢濕性皮炎、潰瘍剝脫性皮炎、壞死、需手術(shù)8. 脫發(fā)無(wú)輕微脫發(fā)中度脫發(fā)、斑禿完全脫發(fā)、可再生完全脫發(fā)9. 感染(特殊部位)無(wú)輕度感染中度感染重度感染重度感染伴低血壓 節(jié)律正常竇性心動(dòng)過(guò)速休息時(shí)心律110次/分單灶PVC,房性心律失常多灶性PVC室性心律不齊 心功能正常無(wú)癥狀,但有異常心臟體征有癥狀,心功不足,但無(wú)需治療有癥狀,心功不足,治療有效有癥狀,心功不足,治療無(wú)效 心包炎無(wú)有心包積液,無(wú)癥狀有癥狀,但不需抽水心包填塞,需抽水心包填塞,需手術(shù)治療 神志清醒暫時(shí)嗜睡嗜睡,時(shí)間不到清醒的50%嗜睡,時(shí)間多于清醒的50%昏迷 周圍神經(jīng)正常感覺(jué)異常及/或腱反射減退嚴(yán)重感覺(jué)異常及/或輕度無(wú)力不能耐受的感覺(jué)異常及/或顯著運(yùn)動(dòng)障礙癱瘓無(wú)輕度中度重度,腹脹腹脹,嘔吐無(wú)輕中重難治1. N指正常值上限2. 便秘不包括麻醉劑引起者3. 疼痛系指與治療有關(guān)的疼痛，不包括疾病本身引起的疼痛，根據(jù)病人對(duì)止痛藥的耐受情況也可以有助于判斷疼痛的等級(jí)。附件五 NCIC Common Toxicity CriteriaTOXICITYGRADE01234WBC109/L≥PLT109/LWNLHgb g/dLWNLGranulocytes/Bands109/L≥Lymphocytes109/L≥Hemorrhage(clinical)nonemild, notransfusiongross, 12 units transfusion perepisodegross, 34 unitsTransfusion perepisodeMassive4 unitstransfusion perepisodeInfectionnonemildmoderateseverelifethreateningNauseanoneable to eat reasonable intakeintake significantlydecreased but can eatno significantintakeVomitingnone1 episode in 24 hr.25 episodes in 24hr.610 episodes in14 hr.10 episodes in 24 hr. or requiring parenteral supportDiarrheanoneincrease of 23 stools/day over preRxIncrease of 46stools/day, or nocturnal stools, or moderate crampingincrease of 79stools/day, or incontinence, orsevere crampingincrease of ≥10stools/day, orgrossly bloodydiarrhea or needparenteral supportStomatitisnonepainless ulcers,erythema, or mildsorenesspainful erythemaedema, or ulcersbut can eatpainful erythemaedema, or ulcersand cannot eatrequires parenteralor enteral supportBilirubinWNLNNNTransaminase(SGOT,SGPT)WNL≤NNNNAlk, Phos,or 539。 nucleotidaseWNL≤NNNNLiverclinicalno changefrom baselinepreahepatic aCreatinineWNLNNNNProteinuriano change1+ or % or 3g/L23 + or % or310g/L4 + or % or