【正文】 nd Richard Pazdur, MD,The Phase III Clinical Cancer Trial. 6. FDA .Guidance for Industry Approval of New Cancer Treatment Uses for Marketed Drug and Biological 19987．John R. Johnson,et Points and United States Food and Drug Administration Approval of Oncology of Clinical Oncology, Vol 21, No 7 (April 1), 2003: pp 14041411 for Industry Fast Track Drug Development Programs —Designation, Development,and Application ReviewJanuary 2006. on procedures for the grantineg of a marketing authouisation under exceptional circumstances. December 2005.10. Lawrence V. Rubinstein, et Issues of Randomized Phase II Trials and a Proposal for Phase II Screening Trials.JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY,VOLUME 23 _ Number 28 _ October1 2005.六、附件： ECOG體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) Karnofsky 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) NCI抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的比較附件1. ECOG體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分活動(dòng)水平012345完全正常，能毫無限制地進(jìn)行所有正?；顒?dòng)不能進(jìn)行劇烈的體力活動(dòng)，但可以走動(dòng)，并能從事輕體力活動(dòng)或辦公室工作可以走動(dòng)，生活可自理，但不能進(jìn)行任何工作，白天臥床時(shí)間不超過50％生活勉強(qiáng)可以自理，白天超過50％的時(shí)間需要臥床或坐在椅子上休息完全喪失活動(dòng)能力，生活嚴(yán)重不能自理，必須臥床或使用輪椅死亡附件2. Karnofsky 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分活動(dòng)水平1009080706050403020100能正常活動(dòng)，無不適或疾病癥狀能進(jìn)行正?；顒?dòng)、有輕微病癥勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征生活可自理，但不能維持正?；顒?dòng)或積極工作生活上偶爾需要他人幫助，但大多數(shù)時(shí)間可自理生活上經(jīng)常需要他人幫助，或頻繁的醫(yī)療護(hù)理生活不能自理，需要特別幫助和照顧生活完全不能自理，應(yīng)該住院，但無死亡危險(xiǎn)必須住院，病情嚴(yán)重，需進(jìn)行積極的支持治療病危，臨近死亡死亡個(gè)附件3. 抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（WHO）毒副反應(yīng)指標(biāo)分 級(jí)（度）0ⅠⅡⅢⅣ血液系統(tǒng)血紅蛋白（g/L）≥11095~10980~9465~7965白細(xì)胞（109/L）≥~~~粒細(xì)胞（109/L）≥~~~血小板（109/L）≥10075~9950~7425~4925出血無瘀點(diǎn)輕度失血明顯失血嚴(yán)重失血胃腸道膽紅素≤N~N~N~N10N谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤N~N~N~N10N堿性磷酸酶≤N~N~N~N10N口腔無異常紅斑、疼痛紅斑、潰瘍，可進(jìn)食潰瘍，只能進(jìn)流食不能進(jìn)食惡心嘔吐無惡心暫時(shí)性嘔吐嘔吐，需治療難控制的嘔吐腹瀉無短暫（2天）能忍受（2天）不能忍受，需治療血性腹瀉腎、膀胱尿素氮≤N~N~N~N10N肌酐≤N~N~N~N10N蛋白尿無+，++,+++,~++++,腎病綜合征血尿無鏡下血尿嚴(yán)重血尿嚴(yán)重血尿,帶血塊泌尿道梗阻肺無癥狀癥狀輕微活動(dòng)后呼吸困難休息時(shí)呼吸困難需完全臥床發(fā)熱（藥物性）無38℃38~40℃40℃發(fā)熱伴低壓過敏無水腫支氣管痙攣,不需注射治療支氣管痙攣,需注射治療過敏反應(yīng)皮膚無紅斑干性脫皮,水皰、瘙癢濕性皮炎,潰瘍剝脫性皮炎、壞死，需手術(shù)頭發(fā)無輕度脫發(fā)中度、斑狀脫發(fā)完全脫發(fā)，可再生脫發(fā)，不能再生感染（特殊部位）無輕度感染中度感染重度感染重度感染伴低血壓心臟節(jié)率正常竇性心動(dòng)過速，休息心率100次/分單灶PVC，房性心律失常多灶性PVC室性心律不齊心功能正常無癥狀，但有異常心臟征象短暫的心功不足，但不需治療有癥狀，心功不足，治療有效有癥狀，心功不足，治療無效心包炎無有心包積液，無癥狀有癥狀，但不需抽積液心包填塞，需抽積液心包填塞，需手術(shù)治療神經(jīng)系統(tǒng)神志清醒短暫時(shí)間嗜睡嗜睡時(shí)間不及清醒的50%嗜睡時(shí)間超過清醒的50%昏迷周圍神經(jīng)正常感覺異?；螂旆瓷錅p退嚴(yán)重感覺異?；蜉p度無力不能忍受的感覺異?；蝻@著運(yùn)動(dòng)障礙癱瘓便秘?zé)o輕度中度腹脹腹脹，嘔吐疼痛（非腫瘤引起）無輕度中度嚴(yán)重難控制N=正常值上限附件4 實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)） Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1．病例選擇 以腫瘤緩解為主要終點(diǎn)的研究方案中只有病人在基線時(shí)伴有可測(cè)量病灶時(shí)方可入組。 2．病灶定義 2．1可測(cè)量病灶 病變至少在一個(gè)徑向上可準(zhǔn)確測(cè)量，在CT或MRI下，其最大直徑需≥10mm。 2．2不可測(cè)量病灶所有除可測(cè)量病變以外的其他病灶，即小病灶和其他不可測(cè)量病灶，包括：骨轉(zhuǎn)移灶、軟腦膜轉(zhuǎn)移病灶、腹水、胸腔積液／心包積液、炎性乳癌病灶、皮膚／肺淋巴管轉(zhuǎn)移、不能被影像學(xué)方法證實(shí)和隨訪的腹部包塊以及囊性病變。3．測(cè)量方法 一體檢：僅當(dāng)病灶位于體表時(shí)適用。 一胸部x片：僅當(dāng)被測(cè)量病灶邊界清晰且肺部通氣良好時(shí)適用，但最好是胸部CT檢查。 －CT／MRI：目前最常用、重復(fù)性最好的檢查手段。 一超聲：研究的主要終點(diǎn)為客觀緩解率時(shí)，超聲檢查不能作為療效評(píng)價(jià)的手段。 一腫瘤標(biāo)記物：不能單獨(dú)用來評(píng)價(jià)療效。但如果治療前腫瘤標(biāo)記物高于正常值上限，當(dāng)所有腫瘤病灶消失后，同時(shí)腫瘤標(biāo)記物也降至正常值范圍內(nèi)，才能評(píng)價(jià)臨床完全緩解。 一細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)評(píng)價(jià)：在殘留病灶、體腔積液等極少情況下適用。4．腫瘤緩解（療效）評(píng)價(jià)4．1目標(biāo)病灶（Target lesions）與基線記錄 所有可測(cè)量病灶（但一個(gè)器官內(nèi)不超過5個(gè)，總共不超過10個(gè)），作為所有被累及器官的代表，在基線時(shí)進(jìn)行測(cè)量和記錄； 選擇目標(biāo)病灶時(shí)根據(jù)病灶大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇； 記錄基線最長(zhǎng)徑總和，作為參考值評(píng)價(jià)療效。4．2非目標(biāo)病灶（Nontarget lesions）與基線記錄 所有除目標(biāo)病灶以外的病灶（或病變部位），在基線評(píng)價(jià)時(shí)也需完整記錄；這些病灶不需要進(jìn)行測(cè)量，但在研究過程中需對(duì)這些病灶的存在／消失與否進(jìn)行評(píng)價(jià)。4．3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)病灶非目標(biāo)病灶CR完全緩解：自基線期評(píng)估后，目標(biāo)病灶全部消失。完全緩解：自基線期后，非目標(biāo)病灶全部消失且腫瘤標(biāo)志物水平正常。PR部分緩解：和基線期相比，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和至少減少30%。不適用。PD進(jìn)展：與治療開始以來所記錄的最小長(zhǎng)徑之和相比，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和至少增加20%。進(jìn)展：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和/或存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展。SD穩(wěn)定：與治療開始以來所記錄的最小長(zhǎng)徑之和相比，既不符合疾病進(jìn)展又不符合部分緩解的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。不完全緩解/穩(wěn)定：有一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶存在和/或腫瘤標(biāo)記物水平保持在正常范圍之上。4．4療效評(píng)價(jià)目標(biāo)病灶非目標(biāo)病灶新病灶總體療效評(píng)價(jià)CRCR無CRCRIR/SD無PRPR非PD無PRSD非PD無SDPD任何情況有或無PD任何情況PD有或無PD任何情況任何情況 有PD5．療效確認(rèn)與緩解時(shí)間5．1療效確認(rèn)：CR或PR患者必須在初次評(píng)價(jià)為CR或PR后四周重復(fù)檢查以確認(rèn)療效。5．2總緩解期：第一次測(cè)量符合CR或PR的標(biāo)準(zhǔn)（首次記錄為準(zhǔn)）直到客觀記錄的疾病復(fù)發(fā)日或進(jìn)展日（治療開始后的最小測(cè)量病灶記錄為疾病進(jìn)展的參照）。5．3穩(wěn)定期：治療開始到出現(xiàn)疾病進(jìn)展，以治療開始時(shí)的最小測(cè)量病灶記錄為參照。對(duì)SD患者，在進(jìn)入研究的最少6－8周后，至少一次隨訪病灶符合SD標(biāo)準(zhǔn)。附件 5重要腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的比較終點(diǎn)指標(biāo)定義評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)總生存期（OS）從隨機(jī)化到因任何原因死亡的時(shí)間?需隨機(jī)研究?不需盲法?直接測(cè)得受益，廣為接受?容易檢測(cè)測(cè)量?精確測(cè)量檢測(cè)?需大型研究?需時(shí)較長(zhǎng)?易受交叉治療影響?得不到癥狀受益?包括非腫瘤死亡無疾病生存期（DFS）從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間?需隨機(jī)研究?首選盲法?部分人認(rèn)為是臨床受益?比生存生存期研究所需病例少且時(shí)間短?大部分試驗(yàn)中不是有效的生存生存期替代?非精確測(cè)量，受試者的評(píng)價(jià)存在偏倚?存在不同定義和解釋客觀緩解率（ORR）指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間病人的比例?可用單組臂或隨機(jī)研究 ?比較性研究中首選盲法?可在單臂組研究中評(píng)價(jià)?非直接測(cè)得的臨床受益?通常反映藥物在少數(shù)患者的活性?與生存生存期相比，數(shù)據(jù)略復(fù)雜完全緩解（CR）可測(cè)量病灶完全消失?可用單組臂或隨機(jī)研究?比較性研究 中首選盲法?某些試驗(yàn)中長(zhǎng)時(shí)間CR表明明顯受益（見正文）?可在單組臂研究中評(píng)價(jià)?很少有藥物達(dá)到高CR率?與生存生存期相比，數(shù)據(jù)略復(fù)雜無進(jìn)展生存期（PFS）從隨機(jī)分組開始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間?需隨機(jī)研究?首選盲法?推薦盲法校閱?活性由反應(yīng)和穩(wěn)定腫瘤測(cè)得?治療中，常在變化之前測(cè)得?相對(duì)癥狀終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)，較少數(shù)據(jù)缺失較少?相對(duì)生存生存期，評(píng)價(jià)較早，并可及在較少的研究中進(jìn)行?存在不同的定義和解釋?受益非直接測(cè)得?不是有效的生存生存期替代?與生存生存期相比，非精確測(cè)得?受試者存在評(píng)價(jià)偏倚?需頻繁的放射學(xué)研究?與生存生存期比，數(shù)據(jù)龐雜癥狀終點(diǎn)指標(biāo)癥狀體征的改善或者生活質(zhì)量的改善?通常需要隨機(jī)盲法研究（除非終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)具有客觀性且效果較著療效明顯）?直接測(cè)得受益?腫瘤臨床試驗(yàn)中盲?法通常難以進(jìn)行的實(shí)施通常較難?數(shù)據(jù)丟失較普遍?少有儀器可以測(cè)量?與生存生存期比，數(shù)據(jù)龐雜36