藥物臨床試驗的一般考慮指導(dǎo)原則-資料下載頁
2025-08-05 10:57本頁面
【正文】 量間對照、無治療對照、歷史對照等。對照的選擇應(yīng)依據(jù)試驗?zāi)康亩?，在倫理學(xué)風(fēng)險可控的情況下，還應(yīng)符合科學(xué)性的要求。一般建議采用安慰劑對照，如果選擇其他的對照，建議事先溝通。歷史（外部）對照通過論證后，在極個別情況下也可以采用，但應(yīng)特別注意推論錯誤可能增大的風(fēng)險。陽性對照藥物要謹慎選擇，一個合適的陽性對照應(yīng)當是：（1）公認的、廣泛使用的；（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；（3）有效性預(yù)期可重現(xiàn)的。試驗設(shè)計中還應(yīng)充分考慮相關(guān)的臨床進展。3．樣本量估算試驗規(guī)模受研究疾病、研究目的和研究終點的影響。樣本量大小的估計應(yīng)根據(jù)治療作用大小的預(yù)期、變異程度的預(yù)估、統(tǒng)計分析方法、假陽性錯誤率、假陰性錯誤率等來確定。在某些情況下，確定藥物的安全性需要更大的數(shù)據(jù)集。4．研究指標應(yīng)明確定義研究指標，包括指標的屬性（定性、定量、半定量），及其具體觀察方法。試驗終點是用于評價與藥代動力學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)測定、藥物有效性和安全性等藥物作用有關(guān)的研究指標。主要終點應(yīng)反映主要的臨床效果，應(yīng)根據(jù)研究的主要目的選擇；次要終點用于評價藥物其他作用，可以與主要終點相關(guān)或不相關(guān)。試驗終點及其分析計劃應(yīng)在研究方案中預(yù)先闡明。替代終點是與臨床終點相關(guān)的指標，但其本身并不是臨床獲益的直接證據(jù)。僅當替代終點極可能或已知可以合理地預(yù)測臨床終點時，替代終點才可以作為主要指標。用于評價臨床終點的方法，無論是主觀或是客觀的，其準確度、精確度及響應(yīng)性（隨時間變化的靈敏度）應(yīng)是公認的。5．偏倚控制方法（1）隨機化在對照試驗中，隨機化分組是確保受試組間可比性和減小選擇偏倚的優(yōu)先考量。隨機化的方法一般采用區(qū)組隨機化法和/或分層隨機化法。當需要考慮多個分層因素時，可采用動態(tài)隨機化合理分配受試者以保持各層的組間均衡性。（2）盲法根據(jù)盲態(tài)程度，可分為雙盲、單盲和開放。盲法是控制研究結(jié)果偏倚的另一個重要手段。雙盲試驗是指受試者、研究者、與臨床有關(guān)的申辦方人員均不知曉受試者的處理分組；單盲試驗是指受試者不知曉處理分組。雙盲試驗中以安慰劑為對照的試驗常采用單模擬技術(shù)維持試驗盲態(tài)；以陽性藥品為對照的，如果陽性藥品感官上與試驗藥物可區(qū)分或給藥方式不同，應(yīng)采用雙模擬技術(shù)維持試驗盲態(tài)。如果模擬難以實現(xiàn)，可以使用其他遮蔽措施實現(xiàn)雙盲，方案中應(yīng)明確遮蔽技術(shù)的操作規(guī)程。無論盲態(tài)程度如何，數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析相關(guān)人員均應(yīng)處于盲態(tài)。一般建議采用雙盲試驗設(shè)計。（3）依從性用于評價受試者對試驗藥物使用情況的方法應(yīng)在試驗方案中寫明，確切的使用情況應(yīng)記錄在案。（三）實施藥物研發(fā)應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則的要求實施。研究者必須遵循試驗方案；如果研發(fā)方案需要修改，必須提供研究方案附件以闡明修改的合理性并及時送倫理委員會報批。在研發(fā)中必須及時提供不良事件報告并應(yīng)記錄在案。向相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)快速報告安全性數(shù)據(jù)。（四）分析臨床試驗方案中應(yīng)有專門的統(tǒng)計分析計劃，應(yīng)與試驗?zāi)康暮驮囼炘O(shè)計相一致。統(tǒng)計分析計劃中應(yīng)考慮受試者的分配方法、效應(yīng)指標的假設(shè)檢驗方法，統(tǒng)計分析應(yīng)盡可能遵從意向治療原則（ITT），脫落和違背方案受試者應(yīng)在分析時予以考慮。隨機入組后被剔除的受試者應(yīng)盡可能少，若剔除則必須列出剔除的具體原因。應(yīng)闡明所使用的統(tǒng)計方法以及統(tǒng)計分析軟件及其版本。計劃的期中分析的時點選擇也應(yīng)在方案中說明。臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)與試驗方案中預(yù)先設(shè)定的計劃相一致，任何與計劃的偏離都應(yīng)在報告中闡明。有些試驗中提前結(jié)束試驗是預(yù)先計劃的，在這種情況下，試驗方案中應(yīng)闡明總I類錯誤率（假陽性率）的控制情況。研究過程中如涉及到樣本量再調(diào)整，應(yīng)提供調(diào)整的依據(jù)，并建議在盲態(tài)下進行調(diào)整，調(diào)整后的樣本量應(yīng)大于原方案中計劃的樣本量，并說明這樣的調(diào)整不會損害試驗的完整性。在所有臨床試驗中都應(yīng)收集安全性數(shù)據(jù)，以圖形或列表的方式呈現(xiàn)，應(yīng)根據(jù)不良事件的嚴重程度和與研究藥物的相關(guān)性分類分析。試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析計劃、統(tǒng)計分析報告以及研究報告的撰寫參照相關(guān)指導(dǎo)原則。（五）報告臨床試驗報告應(yīng)按照相關(guān)指導(dǎo)原則撰寫。五、參考文獻1．General Considerations for Clinical Trials （ICH E8）2．The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug Intended for Longterm Treatment of NonLifeThreatening Conditions （ICH E1）3．Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials （ICH E9）4．Choice of Control Group in Clinical Trials （ICH E10）—19——
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