藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮指導(dǎo)原則(參考版)
2024-08-16 10:57本頁(yè)面
【正文】 （五）報(bào)告臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)按照相關(guān)指導(dǎo)原則撰寫(xiě)。在所有臨床試驗(yàn)中都應(yīng)收集安全性數(shù)據(jù)，以圖形或列表的方式呈現(xiàn)，應(yīng)根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度和與研究藥物的相關(guān)性分類分析。有些試驗(yàn)中提前結(jié)束試驗(yàn)是預(yù)先計(jì)劃的，在這種情況下，試驗(yàn)方案中應(yīng)闡明總I類錯(cuò)誤率（假陽(yáng)性率）的控制情況。計(jì)劃的期中分析的時(shí)點(diǎn)選擇也應(yīng)在方案中說(shuō)明。隨機(jī)入組后被剔除的受試者應(yīng)盡可能少，若剔除則必須列出剔除的具體原因。（四）分析臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)有專門(mén)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，應(yīng)與試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)設(shè)計(jì)相一致。在研發(fā)中必須及時(shí)提供不良事件報(bào)告并應(yīng)記錄在案。（三）實(shí)施藥物研發(fā)應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則的要求實(shí)施。一般建議采用雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)。如果模擬難以實(shí)現(xiàn)，可以使用其他遮蔽措施實(shí)現(xiàn)雙盲，方案中應(yīng)明確遮蔽技術(shù)的操作規(guī)程。雙盲試驗(yàn)是指受試者、研究者、與臨床有關(guān)的申辦方人員均不知曉受試者的處理分組；單盲試驗(yàn)是指受試者不知曉處理分組。（2）盲法根據(jù)盲態(tài)程度，可分為雙盲、單盲和開(kāi)放。隨機(jī)化的方法一般采用區(qū)組隨機(jī)化法和/或分層隨機(jī)化法。用于評(píng)價(jià)臨床終點(diǎn)的方法，無(wú)論是主觀或是客觀的，其準(zhǔn)確度、精確度及響應(yīng)性（隨時(shí)間變化的靈敏度）應(yīng)是公認(rèn)的。替代終點(diǎn)是與臨床終點(diǎn)相關(guān)的指標(biāo)，但其本身并不是臨床獲益的直接證據(jù)。主要終點(diǎn)應(yīng)反映主要的臨床效果，應(yīng)根據(jù)研究的主要目的選擇；次要終點(diǎn)用于評(píng)價(jià)藥物其他作用，可以與主要終點(diǎn)相關(guān)或不相關(guān)。4．研究指標(biāo)應(yīng)明確定義研究指標(biāo)，包括指標(biāo)的屬性（定性、定量、半定量），及其具體觀察方法。樣本量大小的估計(jì)應(yīng)根據(jù)治療作用大小的預(yù)期、變異程度的預(yù)估、統(tǒng)計(jì)分析方法、假陽(yáng)性錯(cuò)誤率、假陰性錯(cuò)誤率等來(lái)確定。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中還應(yīng)充分考慮相關(guān)的臨床進(jìn)展。歷史（外部）對(duì)照通過(guò)論證后，在極個(gè)別情況下也可以采用，但應(yīng)特別注意推論錯(cuò)誤可能增大的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)照的選擇應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康亩?，在倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可控的情況下，還應(yīng)符合科學(xué)性的要求。2．對(duì)照組的選擇臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇合理的對(duì)照。對(duì)于男性志愿者，應(yīng)考慮試驗(yàn)中藥物暴露對(duì)其性伴侶或后代的危害。如果沒(méi)有充分的時(shí)間間隔，受試者不應(yīng)重復(fù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，以確保安全性和避免延滯效應(yīng)。根據(jù)研發(fā)進(jìn)程和對(duì)安全性的關(guān)注程度，某些試驗(yàn)需要在嚴(yán)密監(jiān)控的環(huán)境中進(jìn)行（如住院）。1．受試人群的選擇選擇受試人群應(yīng)考慮到研究的階段性和適應(yīng)癥以及已有的非臨床和臨床試驗(yàn)背景。設(shè)計(jì)方案中應(yīng)說(shuō)明對(duì)提前終止試驗(yàn)的受試者的隨訪程序。為達(dá)到臨床試驗(yàn)?zāi)康?，申?qǐng)人應(yīng)清晰描述受試人群，選擇合理的對(duì)照，闡述主要和次要終點(diǎn)，應(yīng)提供樣本量估算依據(jù)。（二）設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是獲得有價(jià)值結(jié)論的前提。（一）目的應(yīng)清晰地闡述臨床試驗(yàn)?zāi)康摹Ｋ?、單個(gè)臨床試驗(yàn)的考慮在計(jì)劃臨床試驗(yàn)的目的、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析以及撰寫(xiě)報(bào)告時(shí)，應(yīng)遵循以下原則。從研發(fā)策略來(lái)講，在早期臨床試驗(yàn)中運(yùn)用準(zhǔn)確有效的給藥劑量，選擇合理的患者亞群，結(jié)合敏感且精準(zhǔn)的藥效動(dòng)力學(xué)生物標(biāo)志物，或合理的替代性臨床終點(diǎn)，研究者可以盡早獲知有關(guān)藥物對(duì)靶點(diǎn)的直接調(diào)節(jié)作用，了解對(duì)疾病的有效性等信息，從而達(dá)到機(jī)理驗(yàn)證，或概念驗(yàn)證的目的。4．藥物基因組學(xué)研究藥物基因組學(xué)研究可在非臨床研究階段開(kāi)始。對(duì)于期望用于兒童的藥物，應(yīng)在適宜的兒童年齡組進(jìn)行評(píng)價(jià)。（3）在兒童中的研究需要進(jìn)行的研究?jī)?nèi)容，取決于現(xiàn)有對(duì)藥物的認(rèn)知，以及由成人和其他年齡組兒童外推的可能性。（2）在哺乳期婦女中的研究如果可行，應(yīng)檢測(cè)藥物或其代謝產(chǎn)物在人乳中的分泌。如果患者在臨床試驗(yàn)期間懷孕，一般應(yīng)終止試驗(yàn)，及時(shí)報(bào)倫理委員會(huì)備案，并對(duì)妊娠期、胎兒和兒童進(jìn)行隨訪評(píng)價(jià)。在腎臟和肝臟功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)評(píng)價(jià)可能發(fā)生的藥物代謝或排泄的改變至關(guān)重要（參照相關(guān)指導(dǎo)原則）。若藥物經(jīng)常合并使用，有必要在非臨床研究或在人體試驗(yàn)（若可能）中進(jìn)行藥物相互作用研究，這對(duì)已知能改變其他藥物吸收或代謝的藥物，或自身藥代行為會(huì)受其他藥物影響的藥物尤為重要。（三）特殊考慮1．藥物代謝產(chǎn)物研究對(duì)于主要活性代謝產(chǎn)物應(yīng)進(jìn)行鑒別，進(jìn)行相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。如果是新劑量、新處方或合并用藥研究，應(yīng)增加臨床藥理學(xué)研究。不同的研究方法所得結(jié)果價(jià)值不同，解決的問(wèn)題也不同。根據(jù)研究目的和內(nèi)容，宜選擇適當(dāng)?shù)难芯磕Ｐ突蚬ぞ邅?lái)開(kāi)展相應(yīng)工作。4．上市后研究根據(jù)研究目的，藥品上市后研究可以分為兩類：（1）監(jiān)管部門(mén)要求：用以描述所有依據(jù)法規(guī)等提出上市后研究的要求，包括必須進(jìn)行的上市后安全性研究和注冊(cè)批件中要求完成的研究?jī)?nèi)容；（2）自主實(shí)施：除監(jiān)管部門(mén)要求以外，申請(qǐng)人或第三方承諾或自行實(shí)施的研究。確證性臨床試驗(yàn)需要為完善藥物說(shuō)明書(shū)提供重要的臨床信息。對(duì)于預(yù)計(jì)長(zhǎng)期服用的藥物，藥物延時(shí)暴露的試驗(yàn)通常在確證性臨床試驗(yàn)進(jìn)行，盡管此類研究可能開(kāi)始于探索性臨床試驗(yàn)。確證性臨床試驗(yàn)是為了進(jìn)一步確證探索性臨床試驗(yàn)所得到有關(guān)研究藥物有效和安全的初步證據(jù)，其目的在于
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