【正文】 附件 5重要腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的比較終點(diǎn)指標(biāo)定義評價(jià)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)總生存期（OS）從隨機(jī)化到因任何原因死亡的時(shí)間?需隨機(jī)研究?不需盲法?直接測得受益，廣為接受?容易檢測測量?精確測量檢測?需大型研究?需時(shí)較長?易受交叉治療影響?得不到癥狀受益?包括非腫瘤死亡無疾病生存期（DFS）從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間?需隨機(jī)研究?首選盲法?部分人認(rèn)為是臨床受益?比生存生存期研究所需病例少且時(shí)間短?大部分試驗(yàn)中不是有效的生存生存期替代?非精確測量，受試者的評價(jià)存在偏倚?存在不同定義和解釋客觀緩解率（ORR）指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間病人的比例?可用單組臂或隨機(jī)研究 ?比較性研究中首選盲法?可在單臂組研究中評價(jià)?非直接測得的臨床受益?通常反映藥物在少數(shù)患者的活性?與生存生存期相比，數(shù)據(jù)略復(fù)雜完全緩解（CR）可測量病灶完全消失?可用單組臂或隨機(jī)研究?比較性研究 中首選盲法?某些試驗(yàn)中長時(shí)間CR表明明顯受益（見正文）?可在單組臂研究中評價(jià)?很少有藥物達(dá)到高CR率?與生存生存期相比，數(shù)據(jù)略復(fù)雜無進(jìn)展生存期（PFS）從隨機(jī)分組開始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間?需隨機(jī)研究?首選盲法?推薦盲法校閱?活性由反應(yīng)和穩(wěn)定腫瘤測得?治療中，常在變化之前測得?相對癥狀終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)，較少數(shù)據(jù)缺失較少?相對生存生存期，評價(jià)較早，并可及在較少的研究中進(jìn)行?存在不同的定義和解釋?受益非直接測得?不是有效的生存生存期替代?與生存生存期相比，非精確測得?受試者存在評價(jià)偏倚?需頻繁的放射學(xué)研究?與生存生存期比，數(shù)據(jù)龐雜癥狀終點(diǎn)指標(biāo)癥狀體征的改善或者生活質(zhì)量的改善?通常需要隨機(jī)盲法研究（除非終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)具有客觀性且效果較著療效明顯）?直接測得受益?腫瘤臨床試驗(yàn)中盲?法通常難以進(jìn)行的實(shí)施通常較難?數(shù)據(jù)丟失較普遍?少有儀器可以測量?與生存生存期比，數(shù)據(jù)龐雜36。5．3穩(wěn)定期：治療開始到出現(xiàn)疾病進(jìn)展，以治療開始時(shí)的最小測量病灶記錄為參照。4．4療效評價(jià)目標(biāo)病灶非目標(biāo)病灶新病灶總體療效評價(jià)CRCR無CRCRIR/SD無PRPR非PD無PRSD非PD無SDPD任何情況有或無PD任何情況PD有或無PD任何情況任何情況 有PD5．療效確認(rèn)與緩解時(shí)間5．1療效確認(rèn)：CR或PR患者必須在初次評價(jià)為CR或PR后四周重復(fù)檢查以確認(rèn)療效。SD穩(wěn)定：與治療開始以來所記錄的最小長徑之和相比，既不符合疾病進(jìn)展又不符合部分緩解的評判標(biāo)準(zhǔn)。PD進(jìn)展：與治療開始以來所記錄的最小長徑之和相比，目標(biāo)病灶最長徑之和至少增加20%。PR部分緩解：和基線期相比，目標(biāo)病灶最長徑之和至少減少30%。4．3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)病灶非目標(biāo)病灶CR完全緩解：自基線期評估后，目標(biāo)病灶全部消失。4．腫瘤緩解（療效）評價(jià)4．1目標(biāo)病灶（Target lesions）與基線記錄 所有可測量病灶（但一個(gè)器官內(nèi)不超過5個(gè)，總共不超過10個(gè)），作為所有被累及器官的代表，在基線時(shí)進(jìn)行測量和記錄； 選擇目標(biāo)病灶時(shí)根據(jù)病灶大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇； 記錄基線最長徑總和，作為參考值評價(jià)療效。但如果治療前腫瘤標(biāo)記物高于正常值上限，當(dāng)所有腫瘤病灶消失后，同時(shí)腫瘤標(biāo)記物也降至正常值范圍內(nèi)，才能評價(jià)臨床完全緩解。 一超聲：研究的主要終點(diǎn)為客觀緩解率時(shí)，超聲檢查不能作為療效評價(jià)的手段。 一胸部x片：僅當(dāng)被測量病灶邊界清晰且肺部通氣良好時(shí)適用，但最好是胸部CT檢查。 2．2不可測量病灶所有除可測量病變以外的其他病灶，即小病灶和其他不可測量病灶，包括：骨轉(zhuǎn)移灶、軟腦膜轉(zhuǎn)移病灶、腹水、胸腔積液／心包積液、炎性乳癌病灶、皮膚／肺淋巴管轉(zhuǎn)移、不能被影像學(xué)方法證實(shí)和隨訪的腹部包塊以及囊性病變。 級（度）0ⅠⅡⅢⅣ血液系統(tǒng)血紅蛋白（g/L）≥11095~10980~9465~7965白細(xì)胞（109/L）≥~~~粒細(xì)胞（109/L）≥~~~血小板（109/L）≥10075~9950~7425~4925出血無瘀點(diǎn)輕度失血明顯失血嚴(yán)重失血胃腸道膽紅素≤N~N~N~N10N谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤N~N~N~N10N堿性磷酸酶≤N~N~N~N10N口腔無異常紅斑、疼痛紅斑、潰瘍，可進(jìn)食潰瘍，只能進(jìn)流食不能進(jìn)食惡心嘔吐無惡心暫時(shí)性嘔吐嘔吐，需治療難控制的嘔吐腹瀉無短暫（2天）能忍受（2天）不能忍受，需治療血性腹瀉腎、膀胱尿素氮≤N~N~N~N10N肌酐≤N~N~N~N10N蛋白尿無+，++,+++,~++++,腎病綜合征血尿無鏡下血尿嚴(yán)重血尿嚴(yán)重血尿,帶血塊泌尿道梗阻肺無癥狀癥狀輕微活動(dòng)后呼吸困難休息時(shí)呼吸困難需完全臥床發(fā)熱（藥物性）無38℃38~40℃40℃發(fā)熱伴低壓過敏無水腫支氣管痙攣,不需注射治療支氣管痙攣,需注射治療過敏反應(yīng)皮膚無紅斑干性脫皮,水皰、瘙癢濕性皮炎,潰瘍剝脫性皮炎、壞死，需手術(shù)頭發(fā)無輕度脫發(fā)中度、斑狀脫發(fā)完全脫發(fā)，可再生脫發(fā)，不能再生感染（特殊部位）無輕度感染中度感染重度感染重度感染伴低血壓心臟節(jié)率正常竇性心動(dòng)過速，休息心率100次/分單灶PVC，房性心律失常多灶性PVC室性心律不齊心功能正常無癥狀，但有異常心臟征象短暫的心功不足，但不需治療有癥狀，心功不足，治療有效有癥狀，心功不足，治療無效心包炎無有心包積液，無癥狀有癥狀，但不需抽積液心包填塞，需抽積液心包填塞，需手術(shù)治療神經(jīng)系統(tǒng)神志清醒短暫時(shí)間嗜睡嗜睡時(shí)間不及清醒的50%嗜睡時(shí)間超過清醒的50%昏迷周圍神經(jīng)正常感覺異?；螂旆瓷錅p退嚴(yán)重感覺異常或輕度無力不能忍受的感覺異?；蝻@著運(yùn)動(dòng)障礙癱瘓便秘?zé)o輕度中度腹脹腹脹，嘔吐疼痛（非腫瘤引起）無輕度中度嚴(yán)重難控制N=正常值上限附件4 實(shí)體瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)） Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1．病例選擇 以腫瘤緩解為主要終點(diǎn)的研究方案中只有病人在基線時(shí)伴有可測量病灶時(shí)方可入組。四、參考文獻(xiàn)：FDA .Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and biologicas. April 2005.EMEA. GUIDELINE ON THE EVALUATION OF ANTICANCER MEDICINALPRODUCTS IN 2005 for clinical evaluation of anticancer T. Flaherty, MD and Peter J. O’Dwyer, MD。一般來講，抗腫瘤藥物的上市許可必須基于III期確證性臨床研究結(jié)果，必須獲得試驗(yàn)藥物肯定的臨床獲益結(jié)果，必須建立了有利的風(fēng)險(xiǎn)效益關(guān)系。具體的分層方法必須事先在試驗(yàn)方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中闡明。比如受試藥物可以延長生存時(shí)間或可以提高生活質(zhì)量。在有標(biāo)準(zhǔn)有效治療的情況下，藥物與標(biāo)準(zhǔn)有效治療比較的相對療效如何。結(jié)合藥物有效和安全性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評估。對時(shí)間指標(biāo)的觀察應(yīng)盡可能地精確，有足夠的復(fù)查密度，并采用生存分析(survival analysis)方法進(jìn)行評價(jià)，以充分利用信息。期中分析的日程安排、所采用的α消耗函數(shù)(alphaspending function)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明，避免影響試驗(yàn)的把握度。期中分析必須事先在方案中確定，期中分析的方法，以及期中分析后不同情況下所要采取的措施，均需事先詳細(xì)闡明。期中分析由于抗腫瘤藥物III期臨床試驗(yàn)通常選擇生存期作為療效觀察指標(biāo)，所需時(shí)間長，投資風(fēng)險(xiǎn)較大。4）生物標(biāo)記物盡管目前許多生物標(biāo)記物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測測指標(biāo)，比如CA125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，但由于尚不能肯定這些生物標(biāo)記物能否合理預(yù)測臨床受益，而且也存在生物標(biāo)記物測定方法學(xué)上可靠性的問題，因此目前生物標(biāo)記物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，但可將其作為綜合終點(diǎn)指標(biāo)的一部分。數(shù)據(jù)的丟失給評價(jià)帶來了困難。用于腫瘤臨床試驗(yàn)效果評價(jià)的量表必須是學(xué)界認(rèn)可的，量表中各項(xiàng)目的評價(jià)應(yīng)盡可能采用定量或等級來反映觀察項(xiàng)目變化的程度，應(yīng)盡可能避免采用“是或否”、“出現(xiàn)或未出現(xiàn)”這樣的二分類數(shù)據(jù)。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種產(chǎn)品相對其他產(chǎn)品來說毒性較小，但并非其有效性更好。但有一定局限性，研究者和受試者報(bào)告中可能存在很大差別，語言因素也會(huì)導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評估。對大多數(shù)腫瘤患者而言，癥狀的明顯改善將成為衡量療效的最好途徑。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評估的試驗(yàn)的療效評價(jià)指標(biāo)。應(yīng)采用與試驗(yàn)無關(guān)的獨(dú)立外部審查委員會(huì)（Independent review mittee）進(jìn)行盲法評價(jià)，并保證評價(jià)尺度的一致性，以減少偏倚。對于以上基于腫瘤客觀反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)的指標(biāo)，由于研究者的閱片經(jīng)驗(yàn)和閱片方法可能存在差異，可能會(huì)使結(jié)果存在主觀偏倚；隨著技術(shù)進(jìn)步，影像學(xué)技術(shù)也可能會(huì)發(fā)生變化。但單獨(dú)TTF的延長并不能表明藥物B是有效的。例如，假定標(biāo)準(zhǔn)對照藥A可延長生存生存期，但毒性較大，許多受試者不能耐受其毒性放棄治療。治療失敗的時(shí)間（TTF，Time To Failure）：是指從隨機(jī)化開始至治療中止/終止的時(shí)間，包括任何中止/終止原因，如疾病進(jìn)展、死亡、由于不良事件退出、受試者拒絕繼續(xù)進(jìn)行研究或者使用了新治療的時(shí)間。在評價(jià)腫瘤緩解時(shí)，必須同時(shí)考慮緩解持續(xù)時(shí)間。但一般不作為III期臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)。客觀緩解率（ORR，Objective response rate）：是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例（主要針對實(shí)體瘤而言），它包含了完全緩解（CR，Complete Response）和部分緩解（PR，Partial Response）的病例。在導(dǎo)致死亡的非腫瘤原因多于腫瘤原因的情況下，TTP也可以是一個(gè)合適的指標(biāo)。相對PFS而言，TTP在預(yù)測臨床受益方面更差。其缺點(diǎn)是，目前對無進(jìn)展生存期存在不同的定義，不同研究者在判斷疾病進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚，因此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中對其進(jìn)行明確的定義是非常重要的。建議對DFS定義及訪視計(jì)劃進(jìn)行具體描述，且盡可能采用雙盲法減少評價(jià)的偏倚。相對OS而言，DFS所需時(shí)間更短且樣本量更少。DFS的延長可被接受作為反映受試者臨床受益的指標(biāo)，因?yàn)閷@類人群來講，在疾病復(fù)發(fā)前就有治愈的希望。2）基于腫瘤反應(yīng)的療效評價(jià)指標(biāo)