醫(yī)院抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則docxdocx(參考版)
2025-07-20 22:16本頁面
【正文】 還應(yīng)包括如何消除不同解釋的差異，以及臨床數(shù)據(jù)的最終解釋和監(jiān)察程序。在啟動(dòng)研究之前，應(yīng)擬定一個(gè)清晰描述IRC職責(zé)和進(jìn)行過程的書面計(jì)劃大綱（獨(dú)立評(píng)價(jià)的章程）。但是，當(dāng)藥物批準(zhǔn)是基于無進(jìn)展生存期的測(cè)量時(shí)，需要縝密的計(jì)劃以減小偏倚，并允許申請(qǐng)人和SFDA核實(shí)結(jié)果。表CPES3 （包含研究者要求）情況進(jìn)展或刪失日期結(jié)果無基線腫瘤評(píng)估隨機(jī)化刪失預(yù)定隨訪的過程中證實(shí)有進(jìn)展下一次預(yù)定隨訪日期進(jìn)展無進(jìn)展有適當(dāng)評(píng)估的末次隨訪日期刪失研究者聲稱有臨床進(jìn)展預(yù)定隨訪（如在隨訪之間則為下次預(yù)定隨訪）進(jìn)展因毒性或其他原因中止有適當(dāng)評(píng)估的末次隨訪日期刪失新的抗癌治療開始并且無臨床進(jìn)展有適當(dāng)評(píng)估的末次隨訪日期刪失首次疾病進(jìn)展評(píng)估之前死亡死亡日期進(jìn)展充分的評(píng)估隨訪或者患者缺失一次評(píng)估隨訪后死亡死亡日期進(jìn)展長(zhǎng)期失訪（二次或以上錯(cuò)過評(píng)估）后死亡有適當(dāng)評(píng)估的末次隨訪日期刪失附4：腫瘤終點(diǎn)的獨(dú)立審核 申請(qǐng)人和SFDA應(yīng)能夠核實(shí)支持藥品審批的臨床試驗(yàn)結(jié)果。但是，如果在鄰近的最后一次隨訪時(shí)發(fā)生進(jìn)展，這一方法可能引入偏倚，特別是對(duì)于開放試驗(yàn)而言。這一方法最好應(yīng)用于隨機(jī)盲法的研究中。表APFS1（僅包括有記錄的進(jìn)展）情況進(jìn)展或刪失日期結(jié)果無基線腫瘤評(píng)估隨機(jī)化刪失預(yù)定隨訪的過程中證實(shí)有進(jìn)展最初的發(fā)現(xiàn)：? 影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶 (如果進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)是新的病灶)日期；或? 多個(gè)可測(cè)量病灶的末次的影像學(xué)檢查日期(如果進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)是可測(cè)量的多個(gè)病灶面積之和)進(jìn)展無進(jìn)展可測(cè)量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失無證據(jù)表明進(jìn)展而停止治療可測(cè)量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失因毒性或其他原因停止治療可測(cè)量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失開始采用新的抗癌治療可測(cè)量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失首次疾病進(jìn)展評(píng)估之前死亡死亡日期進(jìn)展充分的評(píng)估過程中死亡死亡日期進(jìn)展遺漏一次以上隨訪后死亡或進(jìn)展可測(cè)量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失表B中的敏感性分析通過指定刪失日期以及預(yù)定隨訪日期的事件以糾正腫瘤評(píng)價(jià)隨訪進(jìn)度中的潛在偏倚。l 密切隨訪患者的死亡時(shí)間。臨床進(jìn)展不能作為進(jìn)展終點(diǎn)。其他數(shù)據(jù)被刪失。下表描述了不同的敏感性分析方法以說明如何指定進(jìn)展日期以及進(jìn)展數(shù)據(jù)的刪失日期。 附3：PFS分析示范表 正如第二部分（二），敏感性分析有助于確定PFS分析是否可靠。l 可疑病灶。如果可能，進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對(duì)每一個(gè)評(píng)價(jià)形態(tài)特征的方法進(jìn)行描述（如CT掃描、骨掃描）。盡管進(jìn)展后的隨訪可能很困難，但應(yīng)盡全力保證能對(duì)發(fā)生疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行隨訪，而不必在意缺失的隨訪次數(shù)。例如就主要分析而言，因?yàn)槲幢蛔C實(shí)的臨床進(jìn)展、抗腫瘤治療的改變或體力狀況的惡化而退出研究的患者應(yīng)在最后充分的腫瘤評(píng)價(jià)時(shí)刪失。為評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)的潛在影響，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）詳述主要和次要的PFS分析至關(guān)重要。另一個(gè)可行的方法是包括來自后續(xù)PFS評(píng)價(jià)之后的數(shù)據(jù)。另一種情況是后續(xù)評(píng)價(jià)顯示沒有進(jìn)展。l 腫瘤數(shù)據(jù)完全缺失。l 部分缺失腫瘤數(shù)據(jù)的分析。對(duì)于無證據(jù)證明病情進(jìn)展的病人，PFS的刪失通常取決于最后對(duì)腫瘤進(jìn)行充分評(píng)價(jià)的日期。另一個(gè)可行的方法是采用與影像學(xué)檢查相應(yīng)的臨床隨訪日期。一個(gè)可行的方法是采用最后評(píng)價(jià)的日期。刪失日期的定義適用于在數(shù)據(jù)截止或中途退出之前沒有進(jìn)展記錄的患者。（綜合證明存在進(jìn)展），即按方案計(jì)劃進(jìn)行的臨床隨訪的日期。：– 以新病灶的出現(xiàn)作為進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，PDate指的是首次觀察到可測(cè)定的新病灶的日期。但是在PFS分析中，確切的進(jìn)展日期往往不可知。l 進(jìn)展日期的定義。通過一兩次的次要分析評(píng)價(jià)臨床實(shí)驗(yàn)中預(yù)期的問題以及評(píng)價(jià)結(jié)果是否可靠。 附2：PFS分析中需考慮的問題 研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)能詳細(xì)地體現(xiàn)無進(jìn)展生存期（PFS）的主要分析。 ? 隨訪期檢查應(yīng)對(duì)在病灶的原發(fā)部位以及新發(fā)部位出現(xiàn)的新發(fā)病變進(jìn)行及時(shí)檢測(cè)。 ? 當(dāng)病灶完全治愈時(shí)，應(yīng)標(biāo)記為“0”。CRF表應(yīng)保證每次隨訪時(shí)對(duì)受試者所有靶病灶進(jìn)行評(píng)估，并且在基線和隨訪期間采用同樣的影像學(xué)或測(cè)量方法完成所要求的全部檢測(cè)。這樣的標(biāo)識(shí)可區(qū)分同一解剖位置發(fā)生的多個(gè)腫瘤，并可對(duì)基線和隨訪期觀測(cè)的腫瘤作配對(duì)比較。這類病灶的回顧性鑒定是不可靠的。 附1：腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)采集以下是有關(guān)腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)的重要注意事項(xiàng)。四、結(jié)語 本指導(dǎo)原則的總體原則是幫助申請(qǐng)人選擇上市申請(qǐng)的終點(diǎn)，同時(shí)鼓勵(lì)申請(qǐng)人在申報(bào)支持新藥上市方案的之前和SFDA進(jìn)行討論，以探討用于支持藥物上市申請(qǐng)的終點(diǎn)和方案設(shè)計(jì)的可行性。二是確定保護(hù)劑是否危及抗腫瘤療效。這些藥物的試驗(yàn)評(píng)價(jià)通常有兩個(gè)目標(biāo)。使用生存期之外的其他終點(diǎn)的非劣效性試驗(yàn)，對(duì)結(jié)果的解釋是存有疑問的。與優(yōu)效性試驗(yàn)相比，非劣效性試驗(yàn)通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性。這些研究應(yīng)重新證實(shí)與安慰劑相比陽性對(duì)照藥的有效性。陽性對(duì)照藥的有效性來源于歷史數(shù)據(jù)和當(dāng)前試驗(yàn)，這一假設(shè)包括兩者均具有同樣的患者人群特點(diǎn)、支持治療方法、評(píng)價(jià)方法。非劣效性試驗(yàn)還依賴于一個(gè)恒定的假設(shè)。 非劣效性試驗(yàn)是基于外部（歷史性）數(shù)據(jù)確定陽性對(duì)照藥物的療效大小。標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。（二）非劣效性研究 非劣效性（Noninferiority）試驗(yàn)的目的是通過一個(gè)預(yù)先規(guī)定值（非劣效性界值）論證一個(gè)新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。因?yàn)楦鞣N類型腫瘤的自然進(jìn)程變異性很大，單臂試驗(yàn)不能充分體現(xiàn)時(shí)間事件終點(diǎn)，如生存期、TTP和PFS。（一）單臂試驗(yàn) 在當(dāng)前沒有其他治療方法
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