醫(yī)院抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則docxdocx-在線瀏覽
2024-08-27 22:16本頁面
【正文】 計學上都是有效的生存替代指標 ? 非精確測量，受試者的評價存在偏倚，特別是在開放性研究中? 在不同研究中存在不同定義? 需頻繁進行影像學和其他評估? 包括各治療組之間評估的時間平衡。這個終點精確可測，并有死亡日期提供依據。生存期是迄今為止評價抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗終點，當研究能充分評價生存期時，它通常是首選終點。對于這類時間依賴性終點（例如OS、PFS）的歷史研究中的數據極少可信。隨機化研究通過進行直接結果的比較，可將這些差別最小化。 生存期研究實施和分析中存在的困難包括大型試驗隨訪期較長，以及隨后的抗腫瘤治療可能會混淆生存期的分析。這些終點包括無病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病進展時間（TTP）、無進展生存期（PFS)和治療失敗時間（TTF）。關于無進展生存期數據收集和分析的討論見附3。在不同的腫瘤試驗中，研究者對腫瘤測量的精確性相差甚遠。藥物上市申請時如果采用基于腫瘤測量的臨床試驗終點作為有效性的唯一證據，那么通常應提供來自第二個試驗得到的確鑿證據。如果試驗本身未設盲時，這種由獨立的第三方進行的盲態(tài)下的測量特別重要。其他關于資料收集的細節(jié)見附件1。 無病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機分組開始到出現腫瘤復發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時間。如果某些疾?。ɡ缪耗[瘤）在大部分患者化療后達到完全緩解時，DFS也可以作為一個重要終點。目前DFS已經成為乳腺癌輔助性激素治療、結腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細胞毒治療的主要審批基礎。這一決定取決于療效大小、風險效益關系以及疾病情況。試驗方案應詳細說明DFS的定義以及隨訪研究和隨訪的時間安排。如果可行，可通過研究者和患者的雙盲操作，使這種潛在的偏倚最小化。 無病生存期的定義可能比較復雜，尤其是當死亡發(fā)生而沒有預先對腫瘤進展情況進行記錄時。盡管所有關于死亡的統計分析方法均有一定的局限性，但將所有原因導致的死亡均認為是由疾病復發(fā)所致可以將偏倚降至最低。如果在各研究組中長期隨訪的頻率不一致或是因為藥物毒性而產生的非隨機脫落，將會產生偏倚。另外，任何刪失患者的方法（無論是針對死亡還是末次隨訪）都會認為被刪失的患者與未被刪失的患者具有相同的復發(fā)風險。PFS定義為從隨機分組開始至出現腫瘤客觀進展或死亡之間的時間。 TTP和PFS 與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點。在對TTP的分析中，無論是在死亡時還是相對較早的隨訪期間，死亡均被刪失（試驗中的非隨機脫落）。然而，當大多數死亡與癌癥不相關的情況下，TTP也可以是一個合適的終點指標。PFS反映了腫瘤的生長，又可以在證實生存期獲益之前進行評價。對于預定的樣本量，PFS受到的影響可大于總生存期受到的影響。通常沒有足夠的數據對生存期和PFS的相關性進行評價。在不同的抗腫瘤治療試驗中，用于支持審批的PFS終點所起的作用是不同的。 PFS試驗設計問題 在試驗方案和統計分析計劃（SAP）中應詳細描述評價、測量和分析PFS的方法學。現在還沒有法定標準對腫瘤進展作出定義，申請人可能使用不同的標準，包括RECIST標準。在兩個試驗組中，隨訪和影像學評價必須是均衡的，以避免系統偏倚。如果將患者或研究者評價作為進展終點的一個因素，則設盲顯得尤其重要。SFDA和申請人應在以下方面提前達成一致意見：● 研究設計；● 疾病進展的定義；● 記錄在CRF表上的數據；● 統計分析計劃（SAP）；● 缺失數據的處理辦法和數據刪失辦法；● 如適用，獨立終點審核委員會（IRC）的操作規(guī)程（見附件4）。試驗方案中應針對每位患者對“一個充分的評價隨訪（即，在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評價）”給予定義。方案應詳細說明如何分析不完整和/或缺失的隨訪數據，以及數據刪失的方法。雖然所有含缺失數據的分析都存在一定問題，但只要敏感性分析和主要分析都支持結論，那么結果就是正確的。這類死亡會造成高估了隨訪較少的組的PFS，從而導致PFS的測定產生偏倚。在較長時間內收集數據時，難以確定事件日期和刪失日期。附件3提供了一套主要分析或敏感性分析中可用于PFS的表格，建議在Ⅱ期臨床試驗結束后與SFDA討論PFS數據的收集和分析計劃，在專門的方案評估中進行核實。緩解期通常是指從開始出現療效直至證實出現腫瘤進展的這段時間?？陀^緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標，可以在單臂試驗中進行評價。疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進程，而腫瘤縮小則是直接療效。如果可能，應采用標準化的指標以確定療效，如RECIST標準。客觀緩解率的評估包括緩解程度、緩解持續(xù)時間以及完全緩解率（沒有可測量到的腫瘤）。一個合理的支持審批的終點指標應當能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開，TTF不能將有效性與其他變量進行充分區(qū)分。（三）基于癥狀評估的臨床試驗終點癥狀和體征的改善通常被認為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。在非盲法試驗中則容易受到主觀因素的影響，導致結果偏倚?；颊咦栽u結果（Patient Reported Oute ,PRO）是直接來自患者的關于其健康狀況的報告，而非來自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當評價方法。生活質量評分（Quality of Life, QOL）也可以用來評估與健康相關的生活質量。設計適宜的詳細的評估量表是準確評估藥物作用的基礎，不應僅僅提供“出現或未出現”這樣的數據。量表中各項目的評價應盡可能采用定量或等級來反映觀察項目變化的程度，應盡可能避免采用“是或否”、“出現或未出現”這樣的二分類數據。數據的丟失會導致評價的困難。 與“疾病進展時間（TTP）”相似，“癌癥癥狀進展時間（Time to progression of cancer symptoms）”是臨床獲益的直接測量指標而不是替代終點。在非盲的試驗中可能導致評價偏倚。往往在達到癥狀終點前，治療就進行了調整，從
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