醫(yī)院抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則docxdocx-閱讀頁(yè)
2025-08-01 22:16本頁(yè)面
【正文】 而混淆了分析結(jié)果。而且很難將腫瘤相關(guān)癥狀和藥物毒性區(qū)分開。例如，基于復(fù)合終點(diǎn)批準(zhǔn)用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的藥物，與骨骼相關(guān)的事件被定義為病理性骨折、骨放射治療、骨外科手術(shù)和脊髓壓迫。對(duì)于在研究基線時(shí)即有癥狀的患者，可利用分類的癥狀緩解分析評(píng)價(jià)。即使患者終止使用研究藥物或開始使用一種新藥，如果隨訪持續(xù)到首次出現(xiàn)癥狀，仍可評(píng)價(jià)癥狀的進(jìn)展。因藥物毒性或腫瘤進(jìn)展而退出研究是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個(gè)原因?；诙鄻有钥紤]，應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細(xì)說明必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)修正。但尚需要做進(jìn)一步的研究證實(shí)現(xiàn)有測(cè)試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測(cè)臨床獲益。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進(jìn)展。提倡保留腫瘤部分組織、體液或血清樣本等以進(jìn)行相關(guān)標(biāo)志物的研究檢查。研究必須與一個(gè)對(duì)照組進(jìn)行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評(píng)價(jià)。下面我們將討論幾個(gè)關(guān)于支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)，因?yàn)樵谶@些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。因此如采用時(shí)間事件終點(diǎn)指標(biāo)時(shí),需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)，且不得超出陽(yáng)性對(duì)照藥的效果。如果一個(gè)新藥的療效低于陽(yáng)性對(duì)照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。在抗腫瘤藥物試驗(yàn)中，通常沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)描述該療效。該假設(shè)包括：歷史研究和當(dāng)前研究中陽(yáng)性對(duì)照藥的療效是恒定的。陽(yáng)性對(duì)照藥療效的估計(jì)值應(yīng)基于對(duì)歷史研究進(jìn)行全面的薈萃分析。實(shí)施非劣效性試驗(yàn)的困難包括如何評(píng)估陽(yáng)性對(duì)照藥療效大小以及確定需要保留的效應(yīng)值（非劣效界值）。此外，后續(xù)治療和交叉到陽(yáng)性對(duì)照藥組可以干擾各種非劣效性分析。（三）放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì) 放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。一是評(píng)價(jià)保護(hù)劑是否達(dá)到預(yù)期減輕放療或化療毒性的目的?？刹捎锰娲K點(diǎn)檢驗(yàn)第二個(gè)目的，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)，而非總生存期。 最后，上市審批并不僅僅取決于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還取決于藥物上市申請(qǐng)中所有研究結(jié)果和數(shù)據(jù)。? CRF表和電子數(shù)據(jù)記錄治療前基線隨訪時(shí)鑒定的靶病灶。 ? 腫瘤病灶可用指定的字母或數(shù)字標(biāo)識(shí)。 ? 要有一套機(jī)制確保隨訪期間關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的全部數(shù)據(jù)收集。 ? CRF包括的數(shù)據(jù)應(yīng)顯示每次隨訪中是否進(jìn)行了影像學(xué)掃描檢查。否則，病灶消失不能與缺失值區(qū)別。新發(fā)病變的出現(xiàn)和部位應(yīng)記錄在CRF表中，并以電子數(shù)據(jù)提交。其中包括終點(diǎn)的詳細(xì)描述，評(píng)價(jià)腫瘤的方法，評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展情況時(shí)使偏倚最小化的方法，例如建立獨(dú)立終點(diǎn)評(píng)審委員會(huì)（independent endpoint review mittee，IRC）。以下列舉一些需要考慮的重要因素。生存分析使用確切的死亡日期進(jìn)行分析。以下是在PFS分析中用來定義已記錄進(jìn)展日期（PDate）的兩種方法。– 如果在不同的時(shí)間進(jìn)行多次基于靶病灶測(cè)量值總和的評(píng)價(jià)，PDate是指對(duì)靶病灶進(jìn)行最后一次觀察或影像學(xué)檢查的日期，可以顯示出靶病灶測(cè)量值總和的增加達(dá)到預(yù)定的閾值。l 刪失/截尾日期的定義。在這些患者中，刪失日期定義為有足夠證據(jù)證明進(jìn)展情況的最終日期。也可以用多次影像學(xué)檢查來確定進(jìn)展。l 充分的PFS評(píng)價(jià)的定義。充分的腫瘤評(píng)價(jià)的精確定義包括充分的靶病灶的評(píng)估及用于評(píng)價(jià)非靶病灶和尋找新病灶的充分的影像學(xué)檢查。當(dāng)在充分腫瘤評(píng)價(jià)隨訪期間出現(xiàn)數(shù)據(jù)部分缺失時(shí)，分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)描述計(jì)算進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的方法。有時(shí)在出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失的隨訪之后緊隨著的是隨訪發(fā)現(xiàn)死亡或發(fā)現(xiàn)進(jìn)展。對(duì)于后一種情況，繼續(xù)治療和繼續(xù)監(jiān)測(cè)進(jìn)展證據(jù)看起來是妥當(dāng)?shù)模翘幚砣笔?shù)據(jù)的方法因后續(xù)事件而不同，并能呈現(xiàn)信息的刪失。當(dāng)評(píng)價(jià)頻率較高并且僅有一次隨訪缺失時(shí)是可行的，但是當(dāng)有兩個(gè)或更多的隨訪缺失時(shí)，應(yīng)在最后一次充分腫瘤評(píng)估后刪失可能更合理。在確定刪失和進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的過程中應(yīng)綜合考慮脫落原因。次要的敏感性分析會(huì)將這些脫落視為進(jìn)展事件。l 無法測(cè)量疾病的進(jìn)展。通過一個(gè)處于盲態(tài)的復(fù)審委員會(huì)，核查無法測(cè)量而影像學(xué)掃描證實(shí)進(jìn)展的疾病，并經(jīng)過SFDA的核實(shí)是非常重要。在分析期間，對(duì)于指定的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，應(yīng)對(duì)不明確的病灶提供評(píng)價(jià)和隨訪的計(jì)算方法。但是，敏感性分析是探索性的，支持主要分析的結(jié)果，并且有效性不可能僅僅基于敏感性分析來確定。下列3個(gè)表分別描述了3種不同的敏感性分析方法：，并能夠被證實(shí)的進(jìn)展事件的敏感分析。表A進(jìn)展日期為： l 僅基于由獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)（IRC）核實(shí)的放射性評(píng)價(jià)。l 第一次記錄腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。但是，遺漏兩次或兩次以上隨訪后發(fā)生的死亡，在最后一次隨訪時(shí)被刪失。但是，如果在鄰近的最后一次隨訪時(shí)發(fā)生進(jìn)展，這一方法可能引入偏倚，特別是對(duì)于開放試驗(yàn)而言。表BPFS2（進(jìn)展和評(píng)估日期一致）情況進(jìn)展或刪失日期結(jié)果無基線腫瘤評(píng)估隨機(jī)化刪失預(yù)定隨訪的過程中證實(shí)有進(jìn)展下次預(yù)定隨訪日期進(jìn)展無進(jìn)展有適當(dāng)評(píng)估的末次隨訪日期刪失無證據(jù)表明進(jìn)展而停止治療有適當(dāng)評(píng)估的末次隨訪日期刪失因毒性或其他原因停止治療有適當(dāng)評(píng)估的末次隨訪日期刪失開始采用新的抗癌治療有適當(dāng)評(píng)估的末次隨訪日期刪失首次疾病進(jìn)展評(píng)估之前死亡死亡日期進(jìn)展充分的評(píng)估過程中死亡死亡日期進(jìn)展遺漏一次以上隨訪后死亡或進(jìn)展有適當(dāng)評(píng)估的末次隨訪日期刪失b. 表C中的敏感性分析則根據(jù)研究者的評(píng)價(jià)來評(píng)價(jià)PFS。這一方法最好應(yīng)用于隨機(jī)盲法的研究中。在單臂研究中確定的客觀緩解率可以通過對(duì)有限數(shù)量的影像學(xué)檢查予以核實(shí)。獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)（IRC）在進(jìn)行影像學(xué)判定解釋和獨(dú)立評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)將偏倚降低到最小。計(jì)劃應(yīng)規(guī)定如何保證委員會(huì)的獨(dú)立性，如何收集、貯藏和運(yùn)送結(jié)果。23
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