醫(yī)院抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則docxdocx-閱讀頁
2025-08-01 22:16本頁面
【正文】 而混淆了分析結果。而且很難將腫瘤相關癥狀和藥物毒性區(qū)分開。例如，基于復合終點批準用于治療腫瘤骨轉移患者的藥物，與骨骼相關的事件被定義為病理性骨折、骨放射治療、骨外科手術和脊髓壓迫。對于在研究基線時即有癥狀的患者，可利用分類的癥狀緩解分析評價。即使患者終止使用研究藥物或開始使用一種新藥，如果隨訪持續(xù)到首次出現癥狀，仍可評價癥狀的進展。因藥物毒性或腫瘤進展而退出研究是癥狀數據丟失的一個原因?；诙鄻有钥紤]，應進行多種癥狀的前瞻性數據收集，并且需要在SAP中詳細說明必要的統計學修正。但尚需要做進一步的研究證實現有測試方法的可靠性，并確定生物標志物改善是否能預測臨床獲益。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進展。提倡保留腫瘤部分組織、體液或血清樣本等以進行相關標志物的研究檢查。研究必須與一個對照組進行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評價。下面我們將討論幾個關于支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗設計的問題。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點指標，因為在這些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關。因此如采用時間事件終點指標時,需要進行隨機對照研究。非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內，且不得超出陽性對照藥的效果。如果一個新藥的療效低于陽性對照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。在抗腫瘤藥物試驗中，通常沒有充分數據描述該療效。該假設包括：歷史研究和當前研究中陽性對照藥的療效是恒定的。陽性對照藥療效的估計值應基于對歷史研究進行全面的薈萃分析。實施非劣效性試驗的困難包括如何評估陽性對照藥療效大小以及確定需要保留的效應值（非劣效界值）。此外，后續(xù)治療和交叉到陽性對照藥組可以干擾各種非劣效性分析。（三）放療保護劑和化療保護劑的試驗設計 放療保護劑和化療保護劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。一是評價保護劑是否達到預期減輕放療或化療毒性的目的?？刹捎锰娲K點檢驗第二個目的，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進展時間(TTP)，而非總生存期。 最后，上市審批并不僅僅取決于臨床試驗設計，還取決于藥物上市申請中所有研究結果和數據。? CRF表和電子數據記錄治療前基線隨訪時鑒定的靶病灶。 ? 腫瘤病灶可用指定的字母或數字標識。 ? 要有一套機制確保隨訪期間關鍵時間點的全部數據收集。 ? CRF包括的數據應顯示每次隨訪中是否進行了影像學掃描檢查。否則，病灶消失不能與缺失值區(qū)別。新發(fā)病變的出現和部位應記錄在CRF表中，并以電子數據提交。其中包括終點的詳細描述，評價腫瘤的方法，評價腫瘤進展情況時使偏倚最小化的方法，例如建立獨立終點評審委員會（independent endpoint review mittee，IRC）。以下列舉一些需要考慮的重要因素。生存分析使用確切的死亡日期進行分析。以下是在PFS分析中用來定義已記錄進展日期（PDate）的兩種方法。– 如果在不同的時間進行多次基于靶病灶測量值總和的評價，PDate是指對靶病灶進行最后一次觀察或影像學檢查的日期，可以顯示出靶病灶測量值總和的增加達到預定的閾值。l 刪失/截尾日期的定義。在這些患者中，刪失日期定義為有足夠證據證明進展情況的最終日期。也可以用多次影像學檢查來確定進展。l 充分的PFS評價的定義。充分的腫瘤評價的精確定義包括充分的靶病灶的評估及用于評價非靶病灶和尋找新病灶的充分的影像學檢查。當在充分腫瘤評價隨訪期間出現數據部分缺失時，分析計劃應當描述計算進展狀態(tài)的方法。有時在出現數據缺失的隨訪之后緊隨著的是隨訪發(fā)現死亡或發(fā)現進展。對于后一種情況，繼續(xù)治療和繼續(xù)監(jiān)測進展證據看起來是妥當的，但是處理缺失數據的方法因后續(xù)事件而不同，并能呈現信息的刪失。當評價頻率較高并且僅有一次隨訪缺失時是可行的，但是當有兩個或更多的隨訪缺失時，應在最后一次充分腫瘤評估后刪失可能更合理。在確定刪失和進展狀態(tài)的過程中應綜合考慮脫落原因。次要的敏感性分析會將這些脫落視為進展事件。l 無法測量疾病的進展。通過一個處于盲態(tài)的復審委員會，核查無法測量而影像學掃描證實進展的疾病，并經過SFDA的核實是非常重要。在分析期間，對于指定的進展狀態(tài)，應對不明確的病灶提供評價和隨訪的計算方法。但是，敏感性分析是探索性的，支持主要分析的結果，并且有效性不可能僅僅基于敏感性分析來確定。下列3個表分別描述了3種不同的敏感性分析方法：，并能夠被證實的進展事件的敏感分析。表A進展日期為： l 僅基于由獨立終點審查委員會（IRC）核實的放射性評價。l 第一次記錄腫瘤進展的時間。但是，遺漏兩次或兩次以上隨訪后發(fā)生的死亡，在最后一次隨訪時被刪失。但是，如果在鄰近的最后一次隨訪時發(fā)生進展，這一方法可能引入偏倚，特別是對于開放試驗而言。表BPFS2（進展和評估日期一致）情況進展或刪失日期結果無基線腫瘤評估隨機化刪失預定隨訪的過程中證實有進展下次預定隨訪日期進展無進展有適當評估的末次隨訪日期刪失無證據表明進展而停止治療有適當評估的末次隨訪日期刪失因毒性或其他原因停止治療有適當評估的末次隨訪日期刪失開始采用新的抗癌治療有適當評估的末次隨訪日期刪失首次疾病進展評估之前死亡死亡日期進展充分的評估過程中死亡死亡日期進展遺漏一次以上隨訪后死亡或進展有適當評估的末次隨訪日期刪失b. 表C中的敏感性分析則根據研究者的評價來評價PFS。這一方法最好應用于隨機盲法的研究中。在單臂研究中確定的客觀緩解率可以通過對有限數量的影像學檢查予以核實。獨立終點審查委員會（IRC）在進行影像學判定解釋和獨立評價時，應將偏倚降低到最小。計劃應規(guī)定如何保證委員會的獨立性，如何收集、貯藏和運送結果。23
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