【正文】 驗(yàn)室檢查與其他特殊檢查，特別是針對(duì)不同動(dòng)物種屬的不同毒性表現(xiàn)以及動(dòng)物所不能表現(xiàn)的在人體可能產(chǎn)生的毒性而需要考慮的各種觀察指標(biāo)。觀察時(shí)間：受試前1日觀察上述全部項(xiàng)目，受試后觀察時(shí)間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下： 口服或肌注給藥：根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果、已有的試驗(yàn)結(jié)果和不同類別藥物的特點(diǎn)對(duì)各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時(shí)間，并說明依據(jù)。特殊指標(biāo)：根據(jù)具體情況確定其觀察時(shí)間，并需說明依據(jù)。在單劑耐受性試驗(yàn)結(jié)束并確認(rèn)受試者的安全性后，才可進(jìn)行多劑耐受性試驗(yàn)。多劑耐受性試驗(yàn)的劑量一般應(yīng)包括臨床擬推薦的最高劑量。（二）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）試驗(yàn)?zāi)康臑殛U明藥物在人體的吸收、分布、代謝和清除規(guī)律，為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)。一般而言，健康志愿者的單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、進(jìn)食對(duì)口服制劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響應(yīng)首先進(jìn)行，并應(yīng)在開始病種、劑量等探索試驗(yàn)前予以完成。（三）藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(PK/PD) 抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)（PK）是研究人體對(duì)藥物的作用，即研究藥物在人體的吸收、分布、代謝、排泄的規(guī)律，所得到的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)雖不能直接反映抗菌藥物的抗菌作用，但可反映藥物在特定部位的濃度變化和持續(xù)時(shí)間。抗生素PK/PD研究是將藥物在大循環(huán)的濃度與時(shí)間、抗菌作用結(jié)合起來，可以得出特定劑量/濃度和特定給藥方法下抗菌效果的時(shí)間過程?？咕幬锔鶕?jù)作用機(jī)理不同可以分為濃度依賴性(Concentrationdependent)藥物如喹諾酮類抗菌藥物，和時(shí)間依賴性(Timedependent)藥物如b內(nèi)酰胺類抗菌藥物。對(duì)于不同類別的藥物，將AUC024h/MIC保持在125以上，有利于獲得可靠的臨床療效。通過藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，要盡可能明確抗菌藥物的作用特點(diǎn)，區(qū)分其是屬于時(shí)間依賴性還是屬于濃度依賴性抗菌藥物，探索抗菌藥物PK/PD參數(shù)與參數(shù)值，并結(jié)合這些參數(shù)值在臨床試驗(yàn)中尋找合理的給藥方案。探索性試驗(yàn)對(duì)劑量的探索采用不同劑量設(shè)計(jì)以初步評(píng)價(jià)藥物劑量—效應(yīng)關(guān)系，對(duì)適應(yīng)證的探索采用平行劑量—效應(yīng)設(shè)計(jì)以確定藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的劑量—效應(yīng)關(guān)系。探索性試驗(yàn)要有足夠的樣本量。任何涉及藥物安全有效性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗(yàn)予以充分的回答。實(shí)驗(yàn)室必須具有開展相關(guān)微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)檢查的實(shí)驗(yàn)設(shè)施，必須具有相應(yīng)的工作能力并通過公認(rèn)的資格認(rèn)證檢查和質(zhì)量控制或水平考核項(xiàng)目。多中心臨床試驗(yàn)的各個(gè)中心的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)進(jìn)行臨床試驗(yàn)標(biāo)本的采集和運(yùn)送，細(xì)菌培養(yǎng)、分離和鑒定，以及臨床分離菌株的保存和運(yùn)輸。多中心臨床試驗(yàn)需設(shè)立中心臨床微生物實(shí)驗(yàn)室。試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)列出標(biāo)本采集、運(yùn)送、分離、鑒定、藥敏試驗(yàn)、保存、運(yùn)輸和質(zhì)量控制等的要求，具體如下： 標(biāo)本種類 包括痰液、尿液、血液、病變部位分泌液、膿液等。 標(biāo)本采集和運(yùn)送應(yīng)根據(jù)不同的感染部位選用相應(yīng)的標(biāo)本采集方法，如呼吸道、泌尿道、粘膜等。標(biāo)本應(yīng)當(dāng)盡快運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)當(dāng)確定標(biāo)準(zhǔn)的保存條件和運(yùn)送方法。 細(xì)菌分離鑒定一般而言，細(xì)菌應(yīng)當(dāng)常規(guī)鑒定到種水平。 血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測(cè)方法一般不推薦單純血清學(xué)或免疫學(xué)方法進(jìn)行病原診斷，但如需要采用血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測(cè)方法進(jìn)行細(xì)菌分型或病源學(xué)診斷時(shí)，其靈敏度和特異性需要確認(rèn)和驗(yàn)證。 藥物敏感性試驗(yàn)藥物敏感性試驗(yàn)操作應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)，并應(yīng)包括質(zhì)控菌株。藥物敏感試驗(yàn)常用的測(cè)定方法如下：(1)紙片法紙片法的操作必須遵循標(biāo)準(zhǔn)化的指南。(2)稀釋法應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)的稀釋步驟設(shè)定合適的藥物稀釋度范圍。臨床試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)測(cè)定所有收集到的病原菌的MIC值，計(jì)算MIC50和MIC90值等。(2)對(duì)細(xì)菌特定的屬和種中的具體的耐藥分離株進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。(3)對(duì)是否產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶進(jìn)行分析，特別是β內(nèi)酰胺類抗菌藥物。(4)對(duì)青霉素敏感和不敏感（包括中介）的肺炎鏈球菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。(6)對(duì)證實(shí)可能有獨(dú)特耐藥模式和/或耐藥機(jī)制的細(xì)菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。同一種細(xì)菌MIC升高4倍或以上，或抑菌圈相當(dāng)程度的縮?。ɡ缈s小程度大于36mm）均提示藥敏情況有顯著變化，這些變化應(yīng)當(dāng)記錄。3．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)3．1試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過程3．1．1方案設(shè)計(jì)及描述應(yīng)該在每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前清晰地闡明試驗(yàn)方案的目的和目標(biāo)，包括但不限于對(duì)藥物、劑量、目標(biāo)人群及試驗(yàn)?zāi)康牡鹊恼f明。3．1．2統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則3．1．2．1盲法、對(duì)照和隨機(jī)盲法、對(duì)照和隨機(jī)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須遵循的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則，并貫穿于臨床試驗(yàn)的整個(gè)過程，具體規(guī)定見《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》。樣本量主要根據(jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)來確定，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)、臨床公認(rèn)的有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤的概率等都對(duì)樣本量產(chǎn)生影響。樣本量是可以調(diào)整的。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析，如結(jié)果與預(yù)期明顯不符，則應(yīng)適當(dāng)?shù)匦抻喖僭O(shè)條件，重新確定樣本量，并記錄于報(bào)告中。多中心臨床試驗(yàn)所選擇的承擔(dān)單位數(shù)量并無明確的規(guī)定，為保證及時(shí)獲得數(shù)據(jù)，應(yīng)結(jié)合藥物和擬觀察病種的具體情況選擇多個(gè)承擔(dān)單位。一般情況下，應(yīng)選擇不同地區(qū)的至少3－5個(gè)中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對(duì)于一個(gè)特定的多中心試驗(yàn)，各中心入選病例數(shù)不應(yīng)差異太大。所有涉及數(shù)據(jù)庫管理的各種方法和步驟都必須準(zhǔn)確記錄。在多數(shù)研究中，全部樣本量應(yīng)當(dāng)用于分析安全性和療效結(jié)果。3．2設(shè)計(jì)要求3．2．1抗菌譜選擇臨床試驗(yàn)對(duì)于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以非臨床研究結(jié)果為依據(jù)，選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。 早期的臨床試驗(yàn)往往具有不確定性，所探索的范圍比較廣泛，而后期的臨床試驗(yàn)則具有比較清晰的目的和目標(biāo)。一般而言，將來可能使用藥物的人群都應(yīng)該納入試驗(yàn)，但是，在臨床試驗(yàn)的早期，兒童患者與哺乳期患者暫不作為研究人群，妊娠患者一般不應(yīng)納入受試人群。對(duì)于僅用于兒童患者的藥物，應(yīng)在適宜的年齡組中對(duì)其進(jìn)行研究，且應(yīng)從高年齡組開始，然后擴(kuò)大到低年齡組，再至嬰兒。在罕見的情況下，如果必須選擇妊娠患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則必須特別注意隨妊娠生理變化基線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)所發(fā)生的變化，必須要考慮給予患者其他保護(hù)措施，積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果。因具體試驗(yàn)情況不同，以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)僅作參考。在確保臨床試驗(yàn)過程有效控制并不影響試驗(yàn)質(zhì)量的情況下，口服給藥的受試者也可根據(jù)藥物的具體情況選擇門診患者；(7)病原菌是受試者入選的重要標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并緊密結(jié)合臨床前研究，推測(cè)的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的抗菌譜范圍內(nèi)，且根據(jù)具體病種的不同，病原菌培養(yǎng)陽性率應(yīng)達(dá)到一定的要求。病原菌培養(yǎng)必須遵照標(biāo)準(zhǔn)程序和規(guī)范操作，如實(shí)地反映臨床的具體情況。(8)志愿受試并簽署知情同意書；(9)依從性良好；3．2．3．2．2排除標(biāo)準(zhǔn)一般情況下，有以下任何原因的患者應(yīng)當(dāng)從臨床試驗(yàn)中排除，具體取決于所試驗(yàn)的藥物：(1)已知或懷疑對(duì)所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種過敏，或者已知或懷疑對(duì)所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；(2)篩查或入選前3個(gè)月內(nèi)已經(jīng)接受任何其他試驗(yàn)藥物的患者；(3)由于合并用藥而有嚴(yán)重藥物相互作用危險(xiǎn)性的患者；(4)正在使用其他藥物或患有其他疾病而可能干擾藥物療效或安全性評(píng)價(jià)的患者；(5)曾經(jīng)入選過本試驗(yàn)的患者；(6)有并發(fā)其他疾病，研究者認(rèn)為將無法評(píng)價(jià)療效或不大可能完成預(yù)期療程和隨訪的患者；(7)合并感染而需要其他抗菌藥物治療的患者；3．2．3．2．3剔除標(biāo)準(zhǔn)有以下情況者，一般應(yīng)予以剔除，但應(yīng)放入全分析集并進(jìn)行安全性分析：(1)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；(2)不愿繼續(xù)參加試驗(yàn)者；(3細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為非抗菌譜范圍內(nèi)細(xì)菌所致的感染患者；（4）用藥時(shí)間太短（未到首次療效觀察的時(shí)間點(diǎn)）者；（5）合并應(yīng)用其他抗菌藥物者；（6）依從性差者；（7）失訪者；（8）因妊娠等而中斷治療者；3．2．3．2．4中止標(biāo)準(zhǔn)受試者在試驗(yàn)過程中發(fā)生以下情況，則必須中止試驗(yàn)。因抗感染疾病的特殊性，除非沒有任何治療用藥，一般不得選擇安慰劑作為對(duì)照藥物。應(yīng)當(dāng)明確表明試驗(yàn)藥的給藥途徑和具體給藥方法，給藥方法應(yīng)結(jié)合藥物劑型來詳細(xì)描述。肌肉注射/靜脈給藥（滴注或注射）的藥物，應(yīng)詳細(xì)說明藥物的配制情況，明確給藥部位，靜脈給藥的藥物還應(yīng)注明給藥持續(xù)時(shí)間。應(yīng)嚴(yán)格按照對(duì)照藥物說明書的要求使用對(duì)照藥物，不能改變其用法用量。在完成預(yù)定的療程前中止試驗(yàn)藥或?qū)φ账帟r(shí)，要詳細(xì)記錄理由，并應(yīng)盡可能記錄該患者在中止治療后的病程經(jīng)過?？咕幬锱R床試驗(yàn)中不得合并使用其他抗菌藥物，包括有可能影響抗菌藥物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥。觀察指標(biāo)以客觀指標(biāo)為依據(jù)。(2)血液生化檢驗(yàn)：尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、r－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素(TBiI)、直接膽紅素（DBiI）、堿性磷酸酶(ALP)、空腹血糖及其他根據(jù)需要確定的各項(xiàng)檢驗(yàn)。(4)其他檢查項(xiàng)目：根據(jù)臨床前藥理毒理學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為需要進(jìn)行檢查的項(xiàng)目。上述常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查在給藥前、后各測(cè)一次。特殊檢查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時(shí)間。隨訪時(shí)間選擇應(yīng)該考慮被研究的疾病以及藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。如果藥物的半衰期長，治愈隨訪應(yīng)該安排在治療完成后多于1周或者2周內(nèi)進(jìn)行。用藥前及用藥結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便了解細(xì)菌清除等情況。各中心對(duì)其所得到的臨床分離株先進(jìn)行紙片法藥敏測(cè)定，并保管細(xì)菌。藥敏紙片的材料和實(shí)驗(yàn)方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求?？咕幬锏寞熜?yīng)當(dāng)根據(jù)事先確定的臨床（癥狀、體征）指標(biāo)、非微生物學(xué)檢查指標(biāo)、微生物學(xué)檢查指標(biāo)或其他恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)來判斷最終的結(jié)果。抗菌藥物的療效指標(biāo)如下：。臨床療效的客觀指標(biāo)如下： .1 體溫記錄的反應(yīng)應(yīng)當(dāng)為每日最高體溫（Tmax），依實(shí)際測(cè)量的體溫值為準(zhǔn)，并必須說明體溫測(cè)量的部位和測(cè)量時(shí)判斷異常的臨界值。 .2 痰液檢查痰液可以提供有關(guān)呼吸道感染治療反應(yīng)方面有用的半定量信息，應(yīng)當(dāng)采用事先制定的標(biāo)準(zhǔn)定期檢查痰的性質(zhì)與痰量，包括顏色、粘度和顯微鏡每個(gè)100倍視野下中性粒細(xì)胞的數(shù)量。 .3 尿液泌尿系統(tǒng)感染時(shí)，需要設(shè)置每日排尿的次數(shù)、排尿時(shí)伴隨的癥狀，尿液的性質(zhì)（如是否存在血尿、膿尿，尿液是否渾濁等）等指標(biāo)。 .5 皮膚感染部位對(duì)于每一種類型的皮膚感染都應(yīng)當(dāng)設(shè)置特定的指標(biāo)，如攝影記錄等。除了上述項(xiàng)目外，還應(yīng)當(dāng)考慮其他適宜能夠反映臨床療效的指標(biāo)。3．2．6．2．2實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（1）白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類體液中白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)和分類常常有助于確定臨床療效。對(duì)于循環(huán)血液中的中性粒細(xì)胞增多和/或未成熟型中性粒細(xì)胞數(shù)量增多的感染患者，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)和維持在正常范圍可作為提示臨床治療有效的一個(gè)指標(biāo)，但不允許單用中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)來定義好轉(zhuǎn)或復(fù)發(fā)，因?yàn)樵S多變量可以影響這些值。對(duì)于部分因特殊感染而需接受超過4周治療并且沒有合并其他非感染性炎癥性疾病（如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的患者，連續(xù)測(cè)定任何一個(gè)指標(biāo)對(duì)于監(jiān)測(cè)感染的恢復(fù)可能有幫助，可以根據(jù)研究情況加以觀察。例如有潛在使用價(jià)值的方法包括測(cè)定尿液中WBC或其標(biāo)志物如白細(xì)胞酯酶；腦脊液、關(guān)節(jié)液和其他正常情況下無菌的體液中系列細(xì)胞計(jì)數(shù)等。例如測(cè)定隱球菌抗原、使用核酸探針測(cè)定軍團(tuán)菌，以及（可能）使用聚合酶鏈反應(yīng)。3．2．6．3微生物學(xué)檢查指標(biāo)微生物指標(biāo)是考察抗菌藥物臨床療效的核心內(nèi)容之一，包括微生物學(xué)治療反應(yīng)、感染菌的清除、二重感染、復(fù)發(fā)、再燃等。3．2．6．微生物檢查包括涂片、培養(yǎng)以及其他方法，需要根據(jù)不同的病種來確定，并應(yīng)特別注意微生物檢查的質(zhì)量控制。安全性評(píng)價(jià)根據(jù)的是不良事件和治療前后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的變化情況。對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)或其他藥理學(xué)特征與以往經(jīng)批準(zhǔn)的藥物有相似之處的新藥，由于可以預(yù)期會(huì)發(fā)生某些類型的反應(yīng)，因此應(yīng)當(dāng)特別地監(jiān)測(cè)這些反應(yīng)。在抗菌藥物臨床試驗(yàn)中，應(yīng)當(dāng)記錄所有受試者的用藥前血像。其他安全性試驗(yàn)指標(biāo)取決于非臨床研究結(jié)果、試驗(yàn)藥物與已上市藥物的毒性特點(diǎn)、已知的具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的特點(diǎn)或以往的臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)果。為了實(shí)現(xiàn)預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)，將任何有可能給試驗(yàn)帶來偏倚的因素都控制到最低，保證試驗(yàn)設(shè)計(jì)得以良好地實(shí)施，必須事先制訂詳細(xì)的試驗(yàn)流程、試驗(yàn)步驟和必要的控制措施等。 數(shù)據(jù)管理抗菌藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理應(yīng)符合一般規(guī)定，并滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學(xué)特征，一般應(yīng)從臨床療效、細(xì)菌