醫(yī)院抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則docxdocx-展示頁
2025-07-26 22:16本頁面
【正文】 不需要進(jìn)行集中獨立審核。SFDA可能會抽查部分資料進(jìn)行監(jiān)察以核實獨立終點審查委員會的審閱程序。 如果主要研究終點是選擇基于腫瘤測量的終點指標(biāo)（如PFS或ORR），通常應(yīng)由對研究治療分配處于盲態(tài)的獨立終點審查委員會驗證該終點指標(biāo)的評價（見附4）。此外，如果腫瘤沒有明確邊界（例如惡性間皮瘤、胰腺癌和腦瘤），使用腫瘤測量方法獲得的緩解率可能是不精確的。 當(dāng)選擇基于腫瘤測量的臨床試驗終點時，應(yīng)針對該終點在抗腫瘤藥物臨床獲益評價中的不確定性和偏倚進(jìn)行評估。所有時間依賴性終點的數(shù)據(jù)收集和處理均基于間接的評價、計算或估算（如腫瘤的測量）。（二）基于腫瘤測量的臨床試驗終點 在本節(jié)，將討論幾種基于腫瘤測量的臨床試驗終點。如果藥物的毒性可以接受，總生存期顯著的改善可視為有臨床意義，通常能支持新藥的上市批準(zhǔn)。歷史研究中對照組和目前治療組間除使用藥物治療不同外，其他因素的差異還包括病例的選擇、影像技術(shù)或支持治療的改善，都將導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)顯著差別。 總生存期應(yīng)在隨機(jī)對照研究中評價。在終點評估時不會出現(xiàn)偏倚。（一）總生存期 總生存期定義為從隨機(jī)化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳鲋g的時間，且是按意向治療人群(ITT)計算。抗腫瘤藥物審批所用的重要臨床試驗終點比較見下表。對常用的抗腫瘤藥物臨床試驗終點進(jìn)行了探討，并對采用了這些終點的腫瘤臨床試驗設(shè)計中的相關(guān)問題進(jìn)行了討論。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點,未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點。 本指導(dǎo)原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床試驗終點指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請的有效性評價要求。此種情況下，申請人必須承諾進(jìn)行上市后臨床試驗以確證該藥物的實際臨床獲益。 當(dāng)某種藥物用于治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病、對現(xiàn)有治療有明顯改進(jìn)、或填補(bǔ)治療空白時，在一定條件下可采用替代終點（Surrogate End Point）支持該藥物的上市申請。在隨后的數(shù)十年里，逐漸認(rèn)識到抗腫瘤藥物的審批應(yīng)該基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如生存期改善、患者生活質(zhì)量提高、體力狀況或腫瘤相關(guān)癥狀減輕等。在腫瘤領(lǐng)域，生存期改善被認(rèn)為是評估某種藥物臨床獲益的合理標(biāo)準(zhǔn)。后期的有效性研究通常評價藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長或癥狀改善等。抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述臨床試驗終點（End Point）服務(wù)于不同的研究目的。在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗?zāi)康氖窃u價安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。用于支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗終點通常應(yīng)當(dāng)是反映臨床獲益的指標(biāo)。在20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的客觀緩解率（Objective Response Rate ,ORR）為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市。這些臨床獲益很多時候并不能通過客觀緩解率或與其相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測。這些替代終點可能不像血壓或血清膽固醇這類經(jīng)過充分驗證的指標(biāo),但可能能合理預(yù)測臨床獲益。如果上市后研究不能證明該藥的臨床獲益，或者申請人未按要求進(jìn)行承諾的上市后研究，則國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱SFDA）可將該藥物從市場中撤出。本指導(dǎo)原則主要適用于國內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗研究，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮 本節(jié)回顧了抗腫瘤藥物研發(fā)中的一般性問題。本節(jié)中將討論的臨床試驗終點包括總生存期(Overall Survival ,OS)、基于腫瘤測量的終點如無病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全緩解(Complete Response, CR)、疾病進(jìn)展時間(Time to Progression ,TTP)、無進(jìn)展生存期(ProgressionFree Survival ,PFS)和基于癥狀評價的終點。表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗終點的比較終點研究設(shè)計優(yōu)點缺點OS ? 需隨機(jī)研究? 盲法不是必須的? 廣為接受的臨床獲益直接衡量方法? 易于測量? 可精確測量? 可能需要大型研究? 易受交叉治療和后續(xù)治療的影響? 包括非癌癥死亡癥狀終點? 隨機(jī)盲法研究? 患者臨床獲益的直接感受盲法通常難以進(jìn)行數(shù)據(jù)缺失和不完整情況較普遍小變化的臨床意義不清楚多元分析缺乏經(jīng)過驗證的測量工具DFS ? 需隨機(jī)研究? 首選盲法研究? 推薦進(jìn)行盲態(tài)審查 ? 與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時間短? 并非所有情況下在統(tǒng)計學(xué)上都是有效的生存期替代指標(biāo) ? 非精確測量，存在評價偏倚，特別是在開放性研究中? 不同研究存在不同定義ORR? 可用單臂或隨機(jī)研究 ? 比較性研究中首選盲法? 推薦進(jìn)行盲態(tài)審查 ? 可在單臂研究中評價? 與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評價? 有效性歸因于藥物，而非疾病的自然進(jìn)程? 不是臨床獲益的直接測量? 不是對藥物活性的綜合測量? 受益僅局限于患者亞組CR ? 可用于單臂或隨機(jī)研究 ? 比較性研究中首選盲法? 推薦進(jìn)行盲態(tài)審查 ? 可在單臂研究中評價? 持續(xù)完全緩解可表明臨床獲益? 與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評價? 并非全部病例獲益的直接測量? 不是對藥物活性的綜合測量? 受益僅局限于患者亞組PFS（包括全部死亡病例），或TTP（進(jìn)展之前發(fā)生死亡病例被“刪失（censor ed）”）? 隨機(jī)研究 ? 首選盲法? 推薦進(jìn)行盲態(tài)審查 ? 與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時間短? 包括對穩(wěn)定疾病的測定? 不受交叉治療和后續(xù)治療的影響? 通常基于客觀、定量評估? 不是所有情況下在統(tǒng)
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