【正文】 具體如下：
。 （ 2） 細(xì)菌學(xué)療效 細(xì)菌學(xué)療效是指在完成治療并經(jīng)過(guò)恰當(dāng)時(shí)間的隨訪后，根據(jù)確定的最終的微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況及敏感性情況，包括對(duì)微生物檢查在治療前后的變化情況所進(jìn)行的分析和判斷，以及敏感性 26 測(cè)定結(jié)果的分析和判斷。一般而言，治療結(jié)束后的隨訪時(shí)間應(yīng)在試驗(yàn)藥物的組織濃度低于預(yù)期病原體的 MICs值后的至少 7天時(shí)，因此，對(duì)于大多數(shù)抗菌藥物 治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn) 應(yīng)在治療完成后的 7－ 14 天，對(duì)于完成治療后的數(shù)天內(nèi)組織的藥物濃度仍保持較高水平的藥物則應(yīng)在治療完成后的 14－ 21天。因此，在研究報(bào)告的安全性分析部分以及安全性總結(jié)（ ISS， Integrated Summary of Safety） 中應(yīng)包括因?yàn)椴涣际录Ｋ幍幕颊叩姆治龊托〗Y(jié)。 對(duì)于癥狀、體征雖有一定程度的改善但仍需要改變治療或增加治療方案的患者仍應(yīng)被劃為無(wú)效。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的，或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病，而不是提示活躍的感染，則也可認(rèn)為是臨床治愈 。 在某些適應(yīng)癥中，臨床改善也是療效分類的一種，而臨床復(fù)發(fā)情況的觀察對(duì)療效的最終判斷也非常重要。對(duì)于癥狀、體癥的評(píng)價(jià)應(yīng)包 25 括臨床醫(yī)師 和患者兩個(gè)方面的評(píng)價(jià)。在某些情況下，根據(jù)感染疾病和細(xì)菌的特征，可以僅對(duì)某一個(gè)或 /和兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。 4．評(píng)價(jià)要求 1)療效評(píng)價(jià) 感染性疾病的治療 應(yīng)答表現(xiàn)為臨床癥狀和體征部分或完全恢復(fù)，影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)部分或完全恢復(fù)或改善，以及病原菌部分或完全清除。同時(shí)，也要有充分的、及時(shí)的和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。 對(duì)于安全性的觀察，其方法要具體反映臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查情況的變化，要界定不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。此外，所有受試者還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)尿液分析和一整套血清生化檢查，其中包括測(cè)定電解質(zhì)、血糖、血尿素氮 /尿素、肌酐、肝臟生化，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行凝血功能檢查。 當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生率低時(shí)可能難以發(fā)現(xiàn)，研究者應(yīng)當(dāng)警惕罕見(jiàn)的或未預(yù)期的不良反應(yīng)的可能性。 （ 7)安全性指標(biāo) 安全性評(píng)價(jià)根據(jù)的是不良事件和治療前后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的變化情況，因此，對(duì)于臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查或其他特殊檢查，無(wú)論其程度是否嚴(yán)重以及與藥物是否有關(guān)，均應(yīng)詳細(xì)記錄其性質(zhì)、表現(xiàn)及處理經(jīng)過(guò)， 并隨訪至恢復(fù)正常或基線水平為止。 Ⅰ .微生物檢查 微生物檢查包括涂片、培養(yǎng)以及其他方法，需要根據(jù)不同的病種來(lái)確定。 ③微生物學(xué)指標(biāo) 微生物指標(biāo)是考察抗菌藥物臨床療效的核心內(nèi)容之一，包括微生物學(xué)治療反應(yīng)、感染菌的清除、二重感染、復(fù)發(fā)、再燃和定植等。 Ⅴ .病原微生物的非培養(yǎng)標(biāo)志物 通過(guò)連續(xù)檢測(cè)血液或其他體液中抗原、核酸、或病原體特異性的其他生化標(biāo)志物來(lái)證實(shí)抗感染藥物的效果，是提示臨床有療效的一個(gè)指標(biāo)。 Ⅳ .其他炎癥標(biāo)志物 可以使用的能夠反映臨床治療反應(yīng)的其他標(biāo)志物取決于感染的部位和感染的病原體。 Ⅲ .血沉和 C 反應(yīng)蛋白 血沉和血清中 C 反應(yīng)蛋白濃度是炎癥過(guò)程的標(biāo)志物。應(yīng)當(dāng)考慮使用不同年齡的正常值。 ②影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) Ⅰ .影像學(xué) 應(yīng)當(dāng)使用影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測(cè)某些感染患者的療效，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)疾病的拍攝條件。 Ⅵ .其他項(xiàng)目 感染性疾病的癥狀和體征是多樣的，需要結(jié)合具體病種特點(diǎn)來(lái)確定特異性的項(xiàng)目。 Ⅳ .糞便 腸道感染時(shí)，需要設(shè)置反映每日排便次數(shù)以及排泄物性質(zhì)（例如顏色；有無(wú)粘液和血液；成形、半成形、液體）等的指標(biāo)。氣管內(nèi)或氣管切開(kāi)取樣時(shí)應(yīng)當(dāng)在病例報(bào)告表中注明。 評(píng)價(jià)臨床療效應(yīng)當(dāng)考慮 Tmax 恢復(fù)至正常范圍的時(shí)間以及治療期間和治療后體溫維持正常的時(shí)間長(zhǎng)短。 抗菌藥物的療效指標(biāo)如下： ①臨床療效指標(biāo) 臨床療效指定為臨床治愈和臨床無(wú)效。 對(duì)于自愈性疾病，需要認(rèn)真評(píng)價(jià)癥狀和體征恢復(fù)的時(shí)限，以比較兩種方案的療效。 藥敏紙片的材料和實(shí)驗(yàn)方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求。必要時(shí)，在隨訪期也應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便確定是否有復(fù)燃等 。對(duì)于可能有遠(yuǎn)期安 21 全性問(wèn)題的藥物，必須相應(yīng)延長(zhǎng)隨訪期，以最大程度地保護(hù)受試者的利益。對(duì)于多數(shù)半衰期短的藥物而言， 隨訪 應(yīng)該安排在治療完成后數(shù)日內(nèi)進(jìn)行。 需要強(qiáng) 調(diào)的是療程結(jié)束后，必須進(jìn)行隨訪，以便評(píng)價(jià)藥物的療效，確定臨床并發(fā)癥、復(fù)發(fā)或再感染，以及藥物引起的某些不良反應(yīng)。也可根據(jù)病情需要，隨時(shí)增加測(cè)定次數(shù)。 上述癥狀及體征的觀察時(shí)間點(diǎn)為用藥前、治療期間、治療結(jié)束時(shí)（用藥結(jié)束后 24小時(shí)內(nèi)）和隨訪期間。 如肺功能檢查、超聲波檢查、心電圖檢查、胸部或其他部位影像學(xué)檢查以及根據(jù)不同感染和不同病變部位需要進(jìn)行的檢查項(xiàng)目。 ①臨床觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間 Ⅰ .本次感染的癥狀、體征，特別是與細(xì)菌感染密切相關(guān)的癥狀、體征； Ⅱ .有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查； 、尿常規(guī) ,根據(jù)需要測(cè)定糞常規(guī)等。此外還應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 20 抗菌藥物臨床試驗(yàn)中不得合并使用其他抗菌藥物，以及有可能增加抗菌藥物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥。 Ⅲ . 中止給藥 在完成預(yù)定的療程前終止試驗(yàn)藥或?qū)φ账帟r(shí)，要詳細(xì)記錄理由，并應(yīng)盡可能記錄該患者在終止治療后的病程經(jīng)過(guò)。 應(yīng)嚴(yán)格按照對(duì)照藥物說(shuō)明書的要求使用對(duì)照藥物，不能改變其用法用量?？诜盟帒?yīng)規(guī)定餐前或餐后服藥，并注明可能影響胃腸道動(dòng)力和吸收因而不宜同時(shí)服用的藥物。 ② 給藥方案 Ⅰ .給藥途徑和方法 試驗(yàn)藥給藥方案的選擇應(yīng)當(dāng)考慮藥學(xué)、微生物學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以及所研究的疾病和試驗(yàn)人群等方面的研究結(jié)果。具體為： /嚴(yán)重不良事件者，應(yīng)納入不良事件分析； 72小時(shí)病情無(wú)改善或加重者，應(yīng)納入療效和不良事件分析； （ 4)試驗(yàn)藥物和給藥方案 ① 試驗(yàn)藥物 臨床試驗(yàn)應(yīng)明確 說(shuō)明試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、有效期、貯藏條件和檢驗(yàn)情況，需要同時(shí)說(shuō)明對(duì)照藥物的選擇依據(jù)。 。 。 。 Ⅱ .排除標(biāo)準(zhǔn) 一般情況下，有以下任何原因的患者應(yīng)當(dāng)從臨床試驗(yàn)中排除，具體取決于所試驗(yàn)的藥物： 關(guān)品種過(guò)敏，或者已知或懷疑對(duì)所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。 。 18 病原菌培養(yǎng)必須遵照標(biāo)準(zhǔn)程序和規(guī)范操作，如實(shí)地反映臨床的具體情況。 ，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并緊密結(jié)合臨床前研究，推測(cè)的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的抗菌譜范 圍內(nèi)，且根據(jù)具體病種的不同，病原菌培養(yǎng)應(yīng)達(dá)到一定的要求。 。 18－ 70 歲，性別不限。一般情況下，這些標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng)參考以下要求： Ⅰ .入選標(biāo)準(zhǔn) ，經(jīng)過(guò)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及 X 線檢查等而確診為患 有細(xì)菌性感染需要進(jìn)行抗菌藥物治療者。 在 罕見(jiàn)的情況下，如果必須選擇 妊娠婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則必須特別注意隨妊娠生理變化基線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)所發(fā)生的變化，必須要考慮給予患者其他保護(hù)措施，積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果。否則，應(yīng)在適宜的年齡組中對(duì)其進(jìn)行研究，且應(yīng)從高年齡組開(kāi)始，然后擴(kuò)大到低年齡組，再至嬰兒。一般而言，將來(lái)可能使用藥物的人群都應(yīng)該納入試驗(yàn)，但是，在臨床試驗(yàn)的早期，兒童患者、老年患者及妊娠患者暫不作為研究人群。 早期的臨床試驗(yàn)往往具有不確定性，所探索的范圍比較廣泛，而后期的臨床試驗(yàn)則具有比較清晰的目的和目標(biāo)。 2）設(shè)計(jì)要求 （ 1）抗菌譜的選擇 臨床試驗(yàn)對(duì)于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以臨 床前藥理學(xué)試驗(yàn)為依據(jù)，應(yīng)當(dāng)選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。在多數(shù)研究中，全部樣本量應(yīng)當(dāng)用于分析安全性和療效結(jié)果。 所有涉及數(shù)據(jù)庫(kù)管理的各種方法和步驟都必須準(zhǔn)確記錄。一般情況下，每個(gè)中心每個(gè)病種每組至少入選 10例可評(píng)價(jià)患者，且 對(duì)于一個(gè)特定的多中心試驗(yàn)，各中心入選病例數(shù)不應(yīng)差異太大。一般情況下，應(yīng)選擇 不同地區(qū)的至少 3－ 5個(gè)中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 多中心臨床試驗(yàn)所選擇的承擔(dān)單位數(shù)量并無(wú)明確的規(guī)定，為保證 及時(shí)獲得數(shù)據(jù)，應(yīng)結(jié)合藥物和擬觀察病種的具體情況選擇多個(gè)承擔(dān)單位。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析，如結(jié)果與預(yù)期明顯不符，則應(yīng)適當(dāng)?shù)匦抻喖僭O(shè)條件，重新確定樣本量，并記錄于報(bào)告中。 樣本量是可以調(diào)整的。樣本量主要根據(jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)來(lái)確定，設(shè)計(jì)類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)、臨床公認(rèn)的有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn) 假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤的概率等都對(duì)樣本量產(chǎn)生影響。 （ 2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則 15 ①盲法、對(duì)照和隨機(jī) 盲法、對(duì)照和隨機(jī)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須遵循的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則，并貫穿于臨床試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程，具體規(guī)定見(jiàn)《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》。 3．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1）試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過(guò)程 （ 1）方案設(shè)計(jì)及描述 應(yīng)該在每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前清晰地闡明試驗(yàn)方案的目的和目標(biāo)，并包括但不限于對(duì)藥物、劑量、目標(biāo)人群及試驗(yàn)?zāi)康牡挠懻摗? 同一種細(xì)菌 MIC升高 4倍或以上或抑菌圈相等程度的縮小（例如縮小程度大于 36mm）提示藥敏情況有顯著的變化，這些變化應(yīng)當(dāng)記錄。 （ 8）耐藥性 應(yīng)當(dāng)從用細(xì)菌種的鑒定、藥物敏感試驗(yàn)等的描述來(lái)闡述細(xì)菌耐藥性。 ⑤對(duì)萬(wàn)古霉素敏感和不敏感（包括中介）腸球菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對(duì)證實(shí)為產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。例如對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（ MRSA），應(yīng)作為與甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌菌株不同的一個(gè)子集。 （ 7）菌種的分組和特殊菌株的統(tǒng)計(jì) 14 在評(píng)價(jià)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果和臨床療效時(shí)，采用以下的方法可以