【正文】 對 SD患者，在進入研究的最少 6－ 8 周后，至少一次隨訪病灶符合 SD 標準。 5． 2 總緩解期：第一次測量符合 CR 或 PR 的標準（首次記錄為準）直到客觀記錄的疾病復發(fā)日或進展日（治療開始后的最小測量病灶記錄為疾病進展的參照）。 不完全緩解 /穩(wěn)定：有一個或多個非目標病灶存在和 /或腫瘤標記物水平保持在正常范圍之上。 進展：出現(xiàn)一個或多個新病灶和 /或存在非目標病灶進展。 不適用。 完全緩解：自基線期后，非目標病灶全部消失且腫瘤標志物水平正常。 4． 2 非目標病灶（ Nontarget lesions）與基線記錄 所有除目標病灶以外的病灶（或病變部位），在基線評價時也需完整記錄； 這些病灶不需要進行測量，但在研究過程中需對這些病灶的存在／消失與否進行評價。 35 一細胞學和組織學評價：在殘留病灶、體腔積液等極少情況下適用。 一腫瘤標記物：不能單獨用來評價療效。 － CT／ MRI：目前最常用、重復性最好的檢查手段。 3．測量方法 一體檢：僅當病灶位于體表時適用。 2．病灶定義 2． 1 可測量病灶 病變至少在一個徑向上可準確測量，在 CT 或 MRI 下，其最大直徑需≥ 10mm。 四、 參考文獻： FDA .Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and biologicas. April 2020. EMEA. GUIDELINE ON THE EVALUATION OF ANTICANCER MEDICINAL PRODUCTS IN 2020 for clinical evaluation of anticancer T. Flaherty, MD and Peter J. O’ Dwyer, MD。 30 一般來講，抗腫瘤藥物的上市許可必須基于 III 期確證性臨床研究結(jié)果，必須獲得試驗藥物肯定的臨床獲益結(jié)果， 必須 建立了有利的風險 效益關(guān)系。 具體的分層方法必須 事先 在試驗方案或統(tǒng)計分析 計劃中闡明。 比如 受試藥物可以 延長 生存時間或可以提高生活質(zhì)量。在有標準有效治療的情況下，藥物與標準有效治療比較的相對療效如何 。 結(jié)合 藥物有效和安全性進行 風險 效益 評估 。 對時間指標的觀察應盡可能地精確，有足夠的復查密度，并采用生存分析 (survival analysis)方法進行評價，以充分利用信息。期中 分析的日程安排、所采用的 α 消耗函數(shù) (alphaspending function)等應當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明， 避免影響試驗的把握度。期中分析必須事先在方案中確定 ，期中分析的方法，以及期中分析后不同情況下所要采取的措施，均需事先詳細闡明。 期中分析 由于抗腫瘤藥物 III 期臨床試驗通常選擇生存期作為療效觀察指標，所需時間長，投資風險較大 。4） 生物標記物 28 盡管目前許多生物標記物已經(jīng)作為 臨床觀察 腫瘤反應 和進展的監(jiān)測 測指標 ， 比如 CA125 用于卵巢癌， PSA 用于前列腺癌的觀察，但 由于 尚 不能肯定這些 生物標記物 能否合理預測臨床受益 ，而且也存在生物標記物 測定方法學上可靠性的問題，因此目前生物標記物不能單獨作為上市批準的依據(jù)， 但可 將其作為 綜 合終點指標的一部分。數(shù)據(jù)的丟失 給 評價 帶來了 困難。用于腫瘤臨床試驗效果評價的量表必須是學界認可的，量表中各項目的評價應盡可能采用定量或等級來反映觀察項目變化的程度， 應 盡可能避免采用 “是或否 ”、“ 出現(xiàn)或未出現(xiàn) ”這樣的 二分類 數(shù)據(jù)。但應當注意， 以 QOL 來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種產(chǎn)品相對其他產(chǎn)品來說毒性較小，但并非其有效性更好 。 但有一定局限性，研究者和 受試 者報告中可能存在很大差別，語言因素也會導致不能準確評估。 對大多數(shù)腫瘤患者而言，癥狀的明顯改善將成為衡量療效的最好途徑。 主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評估的試驗 的療效評價指標 。應采用與試驗無關(guān)的獨立外部審查委員會（ Independent 27 review mittee）進行盲法評價，并保證評價尺度的一致性，以減少偏倚。 對于 以上基于腫瘤客觀反應進行評價 的 指標， 由于 研究者的閱片經(jīng)驗和閱片方法可能存在差異，可能會使結(jié)果存在主觀偏倚；隨著技術(shù)進步，影像學技術(shù)也可能會發(fā)生變化。但單獨 TTF 的延長并不能表明藥物 B 是有效的。 例如，假定標準對照藥 A可延長 生存 生存期，但毒性較大，許多 受試 者不能耐受其毒性放棄治療。 治療失敗的時間（ TTF， Time To Failure） ： 是指從隨機化開始至治療中止 /終止的時間，包括任何中止 /終止原因，如 疾病進展、死亡、由于不良事件退出、 受試 者拒絕繼續(xù)進行研究或者使用了 新治療的時間。 在評價腫瘤緩解時，必須同時考慮緩解持續(xù)時間。但 一般不 作為 III 期臨床試驗的 主 要 療效 指標 。 客觀緩解率 （ ORR， Objective response rate） ： 是 指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的病人的比例 （主要針對實體瘤而言） ， 26 它包含了完全緩解（ CR， Complete Response）和部分緩解（ PR， Partial Response）的病例。 在導致死亡的非腫瘤原因多于腫瘤原因的情況下， TTP 也可以是一個合適的指標。 相對 PFS 而言， TTP 在預測臨床受益方面更差。 其 缺點是，目前對 無進展生存期 存在不同的定義，不 同研究者在判斷疾病進展時容易產(chǎn)生偏倚 ， 因此，在試驗設計中對其進行明確的定義是非常重要的。建議對 DFS 定義及 訪視計劃進行具體描述，且盡可能采用雙盲法減少評價的偏倚。 相對 OS 而言， DFS 所需時間 更 短且樣本量 更 少。 DFS 的延長 可 被接受作為反映 受試 者臨床受益的指標，因 25 為對這類人群來講，在疾病復發(fā)前就有治愈的希望。 2）基于腫瘤反應的 療效評價指標 無病生存期（ DFS， Disease Free Survival） ： 是指從隨機化開始至 腫瘤 復發(fā)或由于 任何原因 導致 受試 者死亡的時間， 常用 做 根治性手術(shù)或放療后的輔助治療 的主要療效指標 。 同時 具有 臨床意義 和 統(tǒng)計學意義 的 總生存期的顯著 延長 通常能支持新藥的批準。 1） 總生存期（ OS， Overall Survival） ： OS 是指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間 （對于死亡之前就已經(jīng)失訪的 受試 者，通常將最后一次隨訪時間計算為死亡時間） ，是抗腫瘤藥物最可靠的療效 評價 指標。 不同 指標具有自身的優(yōu)點和缺點 （見附件 5） ,申辦者 應根據(jù)所研究的藥物類別、腫瘤類型、當前臨床治療狀況以及開發(fā)目標等來綜合考慮，選擇合適的 主要和次要療效 觀 察指標。因此支持藥物批準上市的療效終點指標通常應當是顯示臨床受益的證據(jù)如 總 生存的延長或者已經(jīng)建立的可以預測臨床受益的替代終點。 某些 手術(shù) 前輔助治療、手術(shù)后輔助治療或多數(shù)根治性化療 通常有固定療程，此時，試驗持續(xù)到固定療程時即可終止。 給藥方案 根據(jù) II 期臨床試驗結(jié)果 確定 合理的給藥方案。 樣本含量的估計 應根據(jù)主要療效指標 來確定。 篩選出的每個瘤種都需要進行 大樣本、隨機、對照試驗來 確證其療效和安全性。 聯(lián)合用藥研究 可采用新藥和已知有效藥物 A聯(lián)合與單用 A對比；也可用新藥取代某一有效聯(lián)合化療方案中某一已知的藥物與該聯(lián)合化療方案做對比，旨在證實新藥在聯(lián)合化療方案中的 作用 。 選擇歷史數(shù)據(jù)作為對照應謹慎，需要嚴格按照系統(tǒng)評價(systematic review)的有關(guān)原則對文獻資料進行 合理 分析 和評價 。同時對兩個或多個不同治療方法進行試驗時，適宜采用析因設計。 平行設計是 采用 較多 的方法。 采用安慰劑對照比不治療要好，因為這樣可以設盲。應盡可 能選擇與研究方案治療周期相似的方案，以便使試驗方案和對照方案之間在評價時間上保持一致。 在已有常規(guī)標準有效治療方法時，應選擇臨床上 標準 治療方案 為對照 。 如選擇開放設 22 計，在研究終點的選擇、敏感性分析和其他為了減少開放設計導致的偏倚所采取的措施方面都應有所考慮和說明。 由于 多數(shù)抗腫瘤藥物具有明顯的毒性特點，且需要采用不同的給藥方案和給藥途徑（口服、靜脈推注或連續(xù)靜脈滴注 ），因此大多數(shù)抗腫瘤藥物的盲法難以實施，尤其是細胞毒藥物。由于抗腫瘤藥物 III 期臨床試驗通常選擇生存期作為終點指標 ，而年齡、疾病狀態(tài)和 既往 治療等對 疾病預后因素 可能會產(chǎn)生影響，因此， 應特別注意以上 影響因素 的組間均衡性 。 試驗設計 III 期臨床試驗必須采用隨機 設計 。 研究目的 確定在明確的目標人群中的臨床獲益情況，充分評價藥物的毒性反應，應特別注意早期臨床試驗不易發(fā)現(xiàn)的少見不良事件。 （三） III 期臨床試驗 III 期臨床試驗為確證性研究， 通過大樣本、隨機、對照 研究設計 確證 藥物在 II 期臨床試驗中 特定的目標 人群中 觀察到的療效和安全性， 評價腫瘤 受試 者的臨床獲益情況。 優(yōu)選出最合理的給藥方案，包括給藥劑量、給藥 間隔 和療程，以及聯(lián)合放化療的方法等，作為 推薦Ⅲ期臨床試驗推薦的給藥方案。因此并非必須獲得生存方面的數(shù)據(jù)才可進入 III 期臨床試驗。 如同時觀察了生存期、生活質(zhì)量和臨床癥狀等指標，也盡可能一并進行總結(jié)。 根據(jù)客觀緩解率判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，決定藥物 是否 值得進一步研究或 應淘汰。 2） 出現(xiàn)不可耐受的毒性或出現(xiàn)蓄積性毒性導致患者無法繼續(xù)用藥 ； 3）患者要求退出； 4）研究者判斷。 如果藥物在 II 期臨床試驗中 對某瘤種 沒有達到期望的效果，則可以認為該藥物 對該瘤種 無抗腫瘤價值 ，中止試驗 。應注意考察在可耐受或可恢復毒性的劑量條件下取得療效的可能性。此外，還應參考同類藥物的特點進行必要和特殊的考察。 這在后面還將述及。 雖然客觀緩解率是反映藥物活性的良好指標，但客觀緩解率不一定能代表生存獲益。 當存在多處病灶時，可以選擇有代表性的病變用于測量和緩解的評估。 應按照 國際公認標準如 RECIST 標準 （見附件 4） 來記錄客觀緩解 19 率 。如果在 II期試驗中沒有對給藥方案進行充分研究，進入Ⅲ期試驗的方案可能不是最佳的給藥方案，則Ⅲ期試驗失敗的風險就比較大，而失敗的Ⅲ期試驗完成后，就很難對這些參數(shù)做出改變。應根據(jù)臨床 藥理學資料充分考慮可能影響療效和安全性的所有因素，原則上盡可能不同時給予可能影響藥物療效和安全性的其他治療，也盡量避免給予可能與試驗藥物存在相互作用的其它藥物。 給藥方案 II 期臨床試驗應在 I 期臨床試驗的基礎上進一步 探索和優(yōu)化 給藥方案， 可考慮 同時 采用 兩個或多個劑量組 ， 對給藥方案進行細化和調(diào)整， 包括給藥劑量、給藥間隔、療程以及 聯(lián)合放化療 方案 等。 研究藥物所期望的有效率的判斷是需要科學依據(jù)的，因 目標 腫瘤類型 和患病率而異。 應該按照預先制定好的計劃入組患者， 以 盡 可能 少 的 受試 者達到研究 目的。 一般而言， II 期臨床試驗 盡可能多選擇瘤種分別進行考察， 而不是僅選擇一兩個瘤種。 在某些 特殊罕見情況下，如腦干膠質(zhì)瘤等，由于進行組織病理學和 /或細胞學檢查可能會給 受試 者帶來嚴重后果，可根據(jù)臨床、放射學和 /或?qū)嶒炇覚z查等作出相對肯定的診斷。 如果單藥 難以實施，或單藥 治療不符合倫理 要求 ，必須進行聯(lián)合治療， 在啟動 III 期 聯(lián)合治療的確證性研究之前， 應 先進行一項隨機的 II 期研究 ，評價 聯(lián)合治療 的作用 是有幫助的 。 II期臨床試驗的另一個目的是早期淘汰一些有效率低或不良反應高的瘤種或用藥劑量、方案，避免更多的患者接受無效的治療，因此， 目前 常采用多階段設計 (multistage design)， 可有助于 判斷 停止繼 17 續(xù)入選患者， 及早終止試驗。 因此 II 期 可不 采用隨機對照設計。同時需要進一步 闡明 給藥方案與安全有效性的 關(guān)系。 研究目的 主 要目的是考察藥物是否具有抗腫瘤作用，了解藥物 的 抗腫瘤譜 ， 同時 應更為詳細地進行藥物不良反應的觀察 ,除了常見不良反應之外，還應考察藥物 少見和 /或罕見毒性，藥物的蓄積性和重復給藥毒性，并提出預防和處理毒性的方法。 II期臨床試驗在抗腫瘤藥物臨床 開發(fā)進程 中起著關(guān)鍵性的作用， 16 可獲得以下幾方面的信息，一是判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，二是判斷 對 藥物 敏感 瘤種 以決定進一步開發(fā)，三是判斷 對 藥物 不敏感 瘤種從而停止