化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則(參考版)
2024-08-16 21:13本頁面
【正文】 ，涉及輔料管理問題，注冊司目前正在起草制訂有關(guān)辦法，指導(dǎo)原則中對此問題暫不詳細闡明。專家組一致認為，在目前國內(nèi)的實際生產(chǎn)狀況及藥品監(jiān)管體系下，結(jié)合劑型種類較多、制備工藝多樣、甚至即便是同種劑型也可能由于藥物的不同、制備工藝的不同而生產(chǎn)規(guī)模不同的特點，很難對中試規(guī)模做出一個明確的量的規(guī)定。并說明為保證工藝放大的順利實施，在早期工藝設(shè)計中就要考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性、盡量選擇與生產(chǎn)設(shè)備原理一致的實驗設(shè)備，在工藝研究中應(yīng)參考GMP的思路和要求進行數(shù)據(jù)積累，為工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。與FDA、EMEA、ICH等國外權(quán)威審評部門的技術(shù)評價思想一致，中試放大研究中應(yīng)重點關(guān)注如何順利實施工藝放大、生產(chǎn)，確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法，保證工藝放大后產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。工藝研究中最重要的工作是工藝參數(shù)的篩選和確定過程，要通過深入研究確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立相應(yīng)的過程控制措施，同時要注意研究過程中數(shù)據(jù)的記錄和積累，為藥品工業(yè)化生產(chǎn)打下堅實的基礎(chǔ)。3. 作為本指導(dǎo)原則中的獨立章節(jié)，課題研究組成員結(jié)合國內(nèi)制劑研發(fā)和生產(chǎn)的實際狀況，對制劑工藝的設(shè)計和研究重點等進行了充分的討論。針對某些制劑可能因臨床研究結(jié)果對處方和工藝作出相應(yīng)調(diào)整的客觀存在的注冊現(xiàn)象，本指導(dǎo)原則中注明“某些情況下，制劑處方尚需根據(jù)臨床研究結(jié)果進行調(diào)整”，以說明制劑研發(fā)不僅是簡單的體外研究工作，其合理性和可行性宜結(jié)合體內(nèi)試驗結(jié)果進行。提出可通過文獻調(diào)研了解輔料之間、輔料與藥物的配伍情況，為處方設(shè)計與工藝研究提供科學(xué)依據(jù)?！痘瘜W(xué)藥品制劑處方和制備工藝研究指導(dǎo)原則（試行）》的基礎(chǔ)上進行了補充完善。三、需要說明的其他問題，二者關(guān)系緊密。本指導(dǎo)原則中，明確提出在某些特殊情況下（如采用新的包裝材料或特定劑型），除穩(wěn)定性實驗需要進行的項目外，應(yīng)增加特殊考察項目以研究包材與制劑的適用性。包裝材料（容器）對保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定具有一定作用。制備工藝是目前制劑研究中的薄弱環(huán)節(jié)，其在申報資料中的表現(xiàn)是未對制劑工藝過程進行詳細研究，而在生產(chǎn)中則表現(xiàn)為藥品工業(yè)化生產(chǎn)時出現(xiàn)大量問題。本部分明確提出藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)、臨床治療的需要、臨床用藥的順應(yīng)性是劑型選擇中需著重考慮的因素。制劑研究的基本內(nèi)容部分簡要概述了制劑研究中的五項重要內(nèi)容：劑型的選擇、處方研究、制備工藝研究、藥品包裝材料的選擇、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究，強調(diào)要加強各項研究的綜合分析。2004年10月9日至11日藥審中心召開了課題研究組專家定稿會，對第三稿進行審核，以保證送審稿質(zhì)量。在藥審中心課題組起草的初稿基礎(chǔ)上，2003年11月1516日由中心課題組、審評專家、省局和企業(yè)代表組成的“化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則”課題研究小組對初稿進行了討論。但部分申報單位沒有充分認識到制劑研究的重要性，而僅僅從申報一個新品種為出發(fā)點進行改劑型研究，研究的過程中忽視了劑型選擇的合理性、處方設(shè)計的合理性、工藝放大的可行性以及各部分研究結(jié)果的關(guān)聯(lián)性等，導(dǎo)致最終產(chǎn)品不能有效應(yīng)用于臨床。從近幾年藥品的注冊情況可以看出，改劑型研究一直是申報的熱點，其中又以五類新藥（改劑型但不改變給藥途徑）為主。目前，國外對制劑研究無系統(tǒng)的指導(dǎo)原則，只是在CMC指導(dǎo)原則中有部分相關(guān)內(nèi)容?！吨袊幍洹?000年版附錄。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的一般原則見相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。七、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究制劑研發(fā)與質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究密切相關(guān)。包裝材料的選擇也為藥品質(zhì)量標準中是否需增加特殊的檢查項目提供依據(jù)。除穩(wěn)定性實驗需要考察的項目外，還需根據(jù)上述包裝材料選擇考慮的因素增加特定考察項目。在選擇內(nèi)包裝時，可以通過對同類藥品及其包裝材料的文獻調(diào)研，為包裝材料的選擇提供參考，并通過加速試驗和長期留樣試驗進行考察。4）對定量給藥裝置，應(yīng)能保證定量給藥的準確性和重現(xiàn)性。3）包裝材料應(yīng)與制劑工藝相適應(yīng)。液體或半固體制劑可能出現(xiàn)藥物吸附于內(nèi)包裝表面，或內(nèi)包裝的某些組分釋放到制劑中，引起制劑含量下降或產(chǎn)生安全性方面的問題，必要時對制劑包裝材料需要進行仔細的選擇。對于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。內(nèi)包裝不僅是藥物的承載體，同時直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。六、藥品包裝材料（容器）的選擇藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料（以下簡稱內(nèi)包裝）和外包裝材料。研究中需要注意對數(shù)據(jù)的詳實記錄和積累，發(fā)現(xiàn)前期研究建立的制備工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，包括生產(chǎn)設(shè)備方面（設(shè)計原理及操作原理）存在的差別。如膠囊劑工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實驗室設(shè)備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適和生產(chǎn)的需要，可能導(dǎo)致重量差異變大；對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究更為重要。（三）工藝放大工藝放大是工藝研究的重要內(nèi)容，是實驗室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)，同時也是制劑工藝進一步完善和優(yōu)化過程。工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原料藥及輔料情況（如貨源、規(guī)格、質(zhì)量標準等），2）工藝操作步驟及參數(shù)，3）關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標及范圍，4）設(shè)備的種類和型號，5）制備規(guī)模。通過對這些數(shù)據(jù)的分析，對確定制劑工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建立相應(yīng)的控制指標，保證制劑生產(chǎn)和藥品質(zhì)量的重現(xiàn)性有重要意義。工藝重現(xiàn)性研究工藝重現(xiàn)性研究的主要目的是保證制劑質(zhì)量的一致性，一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄制備過程的工藝條件、操作參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備型號等，及各批樣品的質(zhì)量檢驗結(jié)果。指標的制訂宜根據(jù)劑型及工藝的特點進行?？筛鶕?jù)劑型與制劑工藝的特點，選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝條件、操作參數(shù)、設(shè)備型號等變化對制劑質(zhì)量的影響。對于采用新方法、新技術(shù)、新設(shè)備的制劑，應(yīng)對其制劑
醫(yī)療健康相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1