【正文】 包括早期合成路線(xiàn)原料藥批次、小試規(guī)模原料藥批次、非上市的研究性處方、相關(guān)的其他處方及非市售容器包裝樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)等。 （ Mass balance） — 29 — 啊 質(zhì)量平衡是指 在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測(cè)定值相加與初始值 100%的接近程度。 （制劑） [ Stress testing（ drug product） ] 是指為評(píng)估劇烈條件對(duì)制劑質(zhì)量的影響而進(jìn)行的研究。 （也稱(chēng)貨架期標(biāo)準(zhǔn)）（ SpecificationShelf life） 有效期標(biāo)準(zhǔn) 包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)試驗(yàn)及可接受的限度，用于判定原料藥在復(fù)檢期（ 有效期 ）內(nèi)是否合格，或在有效期內(nèi)制劑必須 符合其規(guī)定。復(fù)檢 日期 為生產(chǎn)日期與復(fù)檢期的加和；例如，復(fù)檢期為 2年，生產(chǎn)日期為 2020年 1月 10日，復(fù)檢日期即為 2020年 1月 10日。復(fù)檢期是在此期間內(nèi)，只要原料藥保存于規(guī)定的條件下，就認(rèn)為其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并可用于生產(chǎn)相應(yīng)的制劑；而在此期限后，如果用該批原料藥生產(chǎn)制劑，則必須進(jìn)行質(zhì)量符合性復(fù)檢；如復(fù)檢結(jié)果顯示其質(zhì)量仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)立即使用； 1批原料藥可以進(jìn)行多次復(fù)檢，且每次復(fù)檢后可以使用其中— 28 — 啊 的一部分，只要其質(zhì)量一直符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即可。失效日期為生產(chǎn)日期與有效期的加和；例如，有效期為 2年，生產(chǎn)日期為 2020年 1月 10日，失效日期即為 2020年 1月 10日。 （ Expiration dating period） 在此期間內(nèi)，只要原料藥或制劑在容器標(biāo)簽規(guī)定的條件下保存，就能符合批準(zhǔn)的有效期標(biāo)準(zhǔn)。溶劑的滲透機(jī)制是被容器的內(nèi)側(cè)表面吸收，然后擴(kuò)散進(jìn)入容器材料，再?gòu)耐鈧?cè)表面解吸附；滲透是通過(guò)分壓梯度完成的。如，半固體（制劑）的密封鋁管，溶液劑的密封玻璃安瓿等。包裝系統(tǒng)（ Packaging system）相當(dāng)于包裝容器系統(tǒng)。 （ Commitment batch） 注冊(cè)申報(bào)時(shí)承諾的在獲得批準(zhǔn)后開(kāi)始進(jìn) 行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次。注冊(cè)批次也可以是生產(chǎn)批次。 （ Primary batch） — 26 — 啊 用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑批次，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在注冊(cè)申報(bào)時(shí)可分別用于建立原料藥和制劑的有效期 (復(fù)檢期 )。 （ Pilot scale batch） 按照模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。2℃ /65%RH177。2 ℃ /60%RH177。2 ℃ /60%RH177。2 ℃/60%RH177。 （ Climatic zones） 依據(jù) 提出的概念 （ Drugs Made in Germany, 28:196202, 1985 and 29:3947. 1986），根據(jù)年度氣候條件，將全球分為 4個(gè)氣候帶。此設(shè)計(jì)假定是在特定時(shí)間點(diǎn)被測(cè)定的每一組樣品的穩(wěn)定性均具有代表性。括號(hào)法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。此設(shè)計(jì)假定是極端樣品的穩(wěn)定性可以代表中間樣品的穩(wěn)定性。 （ Formal stability studies） 正式的穩(wěn)定性研究 是用申報(bào)注冊(cè)和 /或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定性方案進(jìn)行的長(zhǎng)期和加速（或中間）試驗(yàn)，目的是建立或確定原料藥和制劑的有效期（復(fù)檢期）。 （ Intermediate testing） 中間試驗(yàn) 是為擬在 25℃ 下長(zhǎng)期貯藏的原料藥或制劑設(shè)計(jì)的在 30℃ /65%RH條件下進(jìn)行的試驗(yàn)，目的是適當(dāng)加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。 五、名詞解釋 （ Accelerated testing） 加速試驗(yàn)是 采用超出貯藏條件的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化的試驗(yàn)，是正式穩(wěn)定性研究的一部分。應(yīng)避免使用如 “環(huán)境條件 ”或“室溫 ”這類(lèi)不確切的表述。 （九）說(shuō)明書(shū) /標(biāo)簽 應(yīng)按照國(guó)家相關(guān)的管理規(guī)定，在說(shuō)明書(shū) /標(biāo)簽上注明制劑的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對(duì)該制劑穩(wěn)定性信息的全面評(píng)估。 通常承諾批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次的方案相同。 少于 3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)直到建議的有效期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至 3批，進(jìn)行直到建議有效期的長(zhǎng)期試驗(yàn)并進(jìn)行 6個(gè)月的加速試驗(yàn)。必要時(shí)，還應(yīng)關(guān)注質(zhì)量平衡情況、穩(wěn)定性差異和降解特性。外推應(yīng)基于對(duì)降解機(jī)制全面、準(zhǔn)確的分析，包括加速試驗(yàn)的結(jié)果 ，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信 “在觀(guān)察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系 ”。 原則上，制劑的有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。通常降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。如果批次間的變異較大（ P值 ≤） ，則不能合并分析，有效期應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定。 對(duì)可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：將平均曲線(xiàn)的 95%單側(cè) /雙側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為有效期。 如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)制劑的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明 顯看出所申請(qǐng)的有效期是合理的，此時(shí)通— 21 — 啊 常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需陳述省略統(tǒng)計(jì)分析的理由即可。 穩(wěn)定性研究的最終目的是根據(jù)至少 3 個(gè)批次制劑的試驗(yàn)結(jié)果，確定將來(lái)所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的有效期和說(shuō)明書(shū) /標(biāo)簽上的貯藏說(shuō)明。 安全性指標(biāo)的可接受限度應(yīng)有毒理學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)，與劑型相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合臨床用藥安全、有效的要求。5℃ ）的制劑，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)；其應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，并根據(jù)長(zhǎng)期放置實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期。2℃ ）進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離說(shuō)明書(shū) /標(biāo)簽上的貯藏條件對(duì)該制劑— 20 — 啊 質(zhì)量的影響。雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗(yàn)條件，仍應(yīng)對(duì) 1批樣品在略高的溫度下（如： 5℃ 177。5℃ 。 （五）擬冷凍貯藏的制劑 研究項(xiàng)目 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最短時(shí)間 長(zhǎng)期試驗(yàn) 20℃ 177。3 ℃ 。 對(duì)擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗(yàn)的前 3個(gè)月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對(duì)短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過(guò)程中）對(duì)其質(zhì)量的影響進(jìn)行評(píng)估；必要時(shí)可加試 1批制劑樣品進(jìn)行少于 3個(gè)月、增加取樣檢測(cè)頻度的試驗(yàn)；如前 3個(gè)月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗(yàn)，不必繼續(xù)進(jìn)行至 6個(gè)月。2℃ /60%RH177。 （四）擬冷藏的制劑 研究項(xiàng)目 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最短時(shí)間 長(zhǎng)期試驗(yàn) 5℃ 177。 例 如，計(jì)算 40℃ 溫度下、不超過(guò) 25%RH時(shí)的失水率，就是將 75%RH時(shí)測(cè)得的失水率乘以 3（相應(yīng)的失水率之比）。 失水測(cè)定方法實(shí)例： 對(duì)裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計(jì)算其在參比相對(duì)濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實(shí)測(cè)相對(duì)濕度下測(cè)得的失水率與下表中的失水率之比相乘。具體方法就是通過(guò)試驗(yàn)測(cè)定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計(jì)算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。 另外，也可以采用另一種方法進(jìn)行下表推薦的參比相對(duì)濕度條件下的失水研究（包括長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)）。 采用半滲透性容器包裝的制劑，在 40℃ 、不超過(guò) 25%RH條— 18 — 啊 件下放置 3個(gè)月，失水量與初始值相差 5%，即認(rèn)為有顯著變化。5%RH條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下 6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，以評(píng)估 30℃ 溫度對(duì)質(zhì)量的影響。 如果在 25℃ 177。2℃ /35%RH177。5%RH條件下進(jìn)行，由研究者自行決定。5%RH或是在 30℃ 177。2℃ /不超過(guò)（ NMT） 25%RH 6個(gè)月 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在 25℃ 177。2℃ / 65%RH177。2℃/35%RH177。2℃ /40%RH177。 對(duì)非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進(jìn)行試驗(yàn)，并應(yīng)說(shuō)明所建方法的合理性。 對(duì)采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評(píng)估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評(píng)估其潛在的失水性。 （三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑 對(duì)采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對(duì)濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因?yàn)榉菨B透性容器