【正文】 包括早期合成路線(xiàn)原料藥批次、小試規(guī)模原料藥批次、非上市的研究性處方、相關(guān)的其他處方及非市售容器包裝樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)等。2質(zhì)量平衡（Mass balance）質(zhì)量平衡是指在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測(cè)定值相加與初始值100%的接近程度。2強(qiáng)制條件試驗(yàn)（原料藥）[ Stress testing（drug substance）]是指為揭示原料藥內(nèi)在的穩(wěn)定性而進(jìn)行的研究；該試驗(yàn)是開(kāi)發(fā)研究的一部分，通常在比加速試驗(yàn)更劇烈的條件下進(jìn)行。1放行標(biāo)準(zhǔn)（SpecificationRelease）放行標(biāo)準(zhǔn)包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)試驗(yàn)及規(guī)定的限度；用于判定放行時(shí)制劑是否合格。1貨架期（也稱(chēng)有效期）（Shelf life；also referred to as expiration dating period）在此期間內(nèi)，只要制劑在容器標(biāo)簽規(guī)定的條件下保存，就能符合批準(zhǔn)的貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)多數(shù)已知不穩(wěn)定的生物技術(shù)/生物原料藥，建立有效期比建立復(fù)驗(yàn)期更合適，某些抗生素也一樣。而在此期限后，如果用該批原料藥生產(chǎn)制劑，則必須進(jìn)行質(zhì)量符合性復(fù)驗(yàn)；如復(fù)驗(yàn)結(jié)果顯示其質(zhì)量仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)立即使用。半滲透性容器包括塑料袋，半剛性的低密度聚乙烯（LDPE）大容量非腸道制劑袋（LVPs）及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等。1半滲透性容器（Semipermeable containers）半滲透性容器是指可防止溶質(zhì)損失，但允許溶劑尤其是水通過(guò)的容器。1非滲透性容器（Impermeable containers）非滲透性容器是指對(duì)氣體或溶劑的通過(guò)具有永久性屏障的容器。1包裝容器系統(tǒng)（Container closure system）用于盛裝和保護(hù)制劑的包裝總和，包括內(nèi)包裝（初級(jí)包裝）和外包裝（次級(jí)包裝）；外包裝是為給制劑提供進(jìn)一步的保護(hù)。生產(chǎn)批次（Production batch）使用申報(bào)時(shí)確認(rèn)的生產(chǎn)廠(chǎng)房及生產(chǎn)設(shè)備，以生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。原料藥申報(bào)批次至少是中試規(guī)模；制劑3個(gè)批次中至少2個(gè)批次是中試規(guī)模，另1個(gè)批次的規(guī)?？尚∫恍?，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。對(duì)固體口服制劑，中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。5%RH，適用于四個(gè)氣候帶的所有地區(qū)。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的放置條件為30℃177。2℃/65%RH177。2℃/60%RH177。2℃/60%RH177。2℃/60%RH177。矩陣法設(shè)計(jì)應(yīng)考慮相同制劑樣品間的各種差異；如，不同批次、不同規(guī)格、包裝容器相同大小不同，某些情況下可能是包裝容器不同。矩陣法（Matrixing）矩陣法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡(jiǎn)略設(shè)計(jì)方法；其是在指定的取樣時(shí)間點(diǎn)，只需從所有因子組合的總樣品數(shù)中取出一組進(jìn)行測(cè)定；在隨后的取樣時(shí)間點(diǎn)，則測(cè)定所有因子組合的總樣品中的另一組樣品。當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)的是一系列規(guī)格的制劑，如果各個(gè)規(guī)格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑，或?qū)⑾嗤M份填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規(guī)格膠囊劑），即可采用括號(hào)法設(shè)計(jì)。括號(hào)法（Bracketing）括號(hào)法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡(jiǎn)略設(shè)計(jì)方法；它僅對(duì)某些處于設(shè)計(jì)因素極端點(diǎn)的樣品（如，規(guī)格、包裝規(guī)格等）進(jìn)行所有時(shí)間點(diǎn)的完整試驗(yàn)。長(zhǎng)期試驗(yàn)（Longterm testing）長(zhǎng)期試驗(yàn)是為確定在標(biāo)簽上建議（或批準(zhǔn)）的復(fù)驗(yàn)期或有效期進(jìn)行的在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性研究。加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)還可用于評(píng)估在非加速條件下更長(zhǎng)時(shí)間的化學(xué)變化，以及在短期偏離標(biāo)簽上注明的貯藏條件（如運(yùn)輸過(guò)程中）時(shí)對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生的影響；但是，加速試驗(yàn)結(jié)果有時(shí)不能預(yù)測(cè)物理變化。說(shuō)明書(shū)/標(biāo)簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩(wěn)定性；失效日期應(yīng)標(biāo)注在標(biāo)簽上。對(duì)不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊的說(shuō)明。此外，需注意：申報(bào)注冊(cè)批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，承諾批次可進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，也可進(jìn)行加速試驗(yàn)；然而，如果承諾批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊(cè)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。（八）穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報(bào)注冊(cè)的3個(gè)生產(chǎn)批次制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認(rèn)為無(wú)需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時(shí)應(yīng)進(jìn)行承諾：如果遞交的資料包含了至少3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期。進(jìn)行評(píng)估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。如經(jīng)證明合理，在注冊(cè)申報(bào)階段也可依據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下獲得的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實(shí)際觀(guān)察時(shí)間范圍外的有效期。各批次及合并批次（適當(dāng)時(shí)）的數(shù)據(jù)與假定降解直線(xiàn)或曲線(xiàn)擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線(xiàn)性回歸分析是由降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)決定的。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體評(píng)估。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)制劑有降解趨勢(shì)，且批次間有一定的變異，則需通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期。因穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次間數(shù)據(jù)的變異程度會(huì)影響將來(lái)生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)樣品的降解及批次間的變異程度，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估。（七）結(jié)果的分析評(píng)估注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)系統(tǒng)陳述并評(píng)估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗(yàn)結(jié)果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等）。（六）分析方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法均需經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。對(duì)擬在20℃以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（20℃177。3℃或25℃177。對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期放置條件下實(shí)際試驗(yàn)時(shí)間的數(shù)據(jù)確定。5℃12個(gè)月擬冷凍保存制劑的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為20℃177。對(duì)擬冷藏保存的制劑，如加速試驗(yàn)在3個(gè)月到6個(gè)月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。擬冷藏保存制劑的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為5℃177。5%RH6個(gè)月擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)溫度條件下的低濕試驗(yàn)，以評(píng)估其失水情況。3℃12個(gè)月加速試驗(yàn)25℃177。實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度參比相對(duì)濕度特定溫度下失水率之比60%RH25%RH60%RH40%RH65%35%75%RH25%RH除上表外其他相對(duì)濕度條件下的失水率之比，如有充分的證據(jù)，也可采用。前提是應(yīng)能證明在貯藏過(guò)程中實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度與失水率呈線(xiàn)性關(guān)系。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在最差情況下（如：系列濃度中最稀的濃度規(guī)格）的測(cè)定結(jié)果得出。即在高濕條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，然后通過(guò)計(jì)算算出參比相對(duì)濕度時(shí)的失水率。但對(duì)小容量（≤1ml）或單劑量包裝的制劑，在40℃、不超過(guò)25%RH條件下放置3個(gè)月，失水5%或以上是可以接受的。如果在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項(xiàng)發(fā)生了顯著變化，則不必進(jìn)行中間條件試驗(yàn)；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25℃/40%RH條件下無(wú)明顯失水。2℃/40%RH177。5%RH為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。如果以30℃177。2℃/35%RH177。2℃/40%RH177。5%RH6個(gè)月加速試驗(yàn)40℃177。5%RH