藥物制劑的穩(wěn)定性(參考版)
2024-12-31 19:32本頁面
【正文】 49 ? 在新藥的研究與開發(fā)過程中，藥物制劑穩(wěn)定性的研究是重要的組成部分之一，根據(jù)我國 2023年 10月 1日起實施的 《 藥品注冊管理辦法 》 規(guī)定，新藥申報資料項目中需報送 穩(wěn)定性研究的試驗資料 ： ? ①原料藥的穩(wěn)定性試驗； ? ②藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定試驗； ? ③包裝材料的穩(wěn)定性與選擇； ? ④藥物制劑的加速試驗與長期試驗； ? ⑤藥物制劑產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性考察； ? ⑥藥物制劑處方或生產(chǎn)工藝或包裝材料改變后的穩(wěn)定性研究。由 K25可求出分解 10%所需的時間（即 ）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。 ? 經(jīng)典恒溫法理論依據(jù)是阿倫尼烏斯方程（ Arrhenius指數(shù)定律） K=AeE/RT，其對數(shù)形式為 lgK=E/+lgA ? 以 lgK對 1/T作圖得一直線，斜率為 E/（ ），由此可計算出活化能 E。 ? 凡是使用說明書中明確該藥品使用時需與其他藥物配伍或稀釋，均需進(jìn)行配伍后的穩(wěn)定性試驗。 47 ? ? 對溫度特別敏感藥品，長期試驗可在溫度 6?2?C的條件下放置 12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測， 12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 ? 12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 1 2 36個月取樣進(jìn)行檢測。 ? 原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?10%的條件下放置 12個月。 ? 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度 20?2%的條件進(jìn)行試驗。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。在上述條件下，如 6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30?2 ?C， 相對濕度 60?5%的情況下進(jìn)行加速試驗，時間仍為 6個月。 ? 原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度 40?2 ?C， 相對濕度 75?5%的條件下放置 6個月。 44 ? ? 加速試驗 ：是在超常的條件下進(jìn)行。h ）， 于 10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。若吸濕增重 5%以上，則在相對濕度 75%?5%條件下，同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重 5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。若 60?C無明顯變化，不再進(jìn)行 40?C試驗。 41 ? ? （ 1）高溫試驗 ? 供試品開口置適宜的潔凈容器中， 60?C溫度下放置 10天，于第 10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。原料藥要求進(jìn)行此項試驗，其 目的： 是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。影響因素試驗適用 原料藥 的考察，用一批原料藥進(jìn)行。 ? （ 3）加入干燥劑、改善包裝 3. 影響藥物制劑降解的因素 37 ? 穩(wěn)定性試驗的目的： ? 考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期 。例如 青霉素鉀鹽 ，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素 G（ 水中溶解度為 1:250），穩(wěn)定性顯著提高。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。個別對光、熱、水很敏感的藥物如 酒石麥角 胺，可制成包衣片。 ? ③ 采用直接壓片或包衣工藝 :一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可直接壓片或干法制粒。 3. 影響藥物制劑降解的因素 35 ? ? （ 1）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝 ? ② 制成微囊或包合物 ：某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。 ? 此外也可將藥物制成膜劑。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。 3. 影響藥物制劑降解的因素 34 ? ? （ 1）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝 ? ①制成固體劑型 ? 凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般可制成 固體制劑 。一般 片劑、膠囊劑 包裝 , 用高密度聚乙烯定型容器，但液體制劑要慎用。 ? 藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。但有 2個缺點(diǎn)：即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。包裝設(shè)計是要排除這些因素干擾，同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有 玻璃、塑料、橡膠及一些金屬 。 3. 影響藥物制劑降解的因素 32 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 6）包裝材料的影響 ? 包裝問題往往被人們所忽視，實際上如藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品。 氨芐青霉素 極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，如果在相對濕度（ RH%） 75%的條件下，放置 24小時，可吸收水分約 20%，同時粉末溶化。 3. 影響藥物制劑降解的因素 31 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 5）濕度和水分的影響 ? 無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵 等的分解。 ? 要避免金屬離子影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，還可加入螯合劑如 依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸 等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)
環(huán)評公示相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1