藥物制劑的穩(wěn)定性(1)(參考版)
2025-01-07 16:44本頁面
【正文】 。 ②以 logK對 1/T作圖，通過斜率 E/活化能 E，再將直線外推至室溫求出速度常數(shù)K25。 (2)方法 ①將樣品放入各種不同溫度下，以藥物濃度 C對時間 t作圖，以判斷反應級數(shù)。 軟 膏 性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質(zhì)，如乳膏還應檢查有分層現(xiàn)象。 注射液 外觀色澤、含量、 pH 值、澄明度、有關物質(zhì)。 片 劑 性狀、如為包衣片應同時考察片芯、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度。 ? 由此種方式最終確定藥品的有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在控制溫度下保存，即15～ 30℃ 之間。取市售包裝的原料藥或制劑三批，在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?10%的條件下放置，分別于 0、 1 12 36個月取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，將結果與 0月比較以確定藥品的有效期。 ? 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度 20?2%的條件（可用 CH3COOK. ， 25?C， 相對濕度 %）進行試驗。 溶液 、 混懸劑 、 乳劑 、 注射液可不要求相對濕度 。 在上述條件下 ， 如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準 ，則應在中間條件下即在溫度 30?2 ?C， 相對濕度60?5 % 的情況下 （ 可用 NaNO2 飽和溶液 ，25~40?C相對濕度 64%~%） 進行加速試驗 ，時間仍為六個月 。 ? 原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗 ，供試品要求三批 ， 按市售包裝 ， 在溫度 40?2 ?C，相對濕度 75?5%的條件下放置六個月 。 有條件時還應采用紫外光照射 （ 200whr/m2） 。 （ 三 ） 強光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi) ， 于照度為 5000?500 Lx的條件下放置十天 （ 總照度量為 120萬 Lx （ 二 ） 高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中 ， 在 25?C分別于相對濕度 （ 90?5） %條件下放置十天 ， 于第五 、十天取樣 ， 按穩(wěn)定性重點考察項目 （ 含量 、 降解%)要求檢測 ， 同時準確稱量試驗前后供試品的重量 ， 以考察供試品的吸濕潮解性能 。 （一）高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中， 60?C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目（含量、降解 %)等進行檢測。 原料藥要求進行此項試驗 ， 。 包括：影響因素實驗 ， 加速實驗和長期實驗 。 （ 三 ） 局部化學反應原理 局部化學分解的原理模型為圓柱體模型(cylinder model)， 它假設化學物質(zhì)的半徑隨時間而線性下降 ， 其變化過程也可用一級反應來處理 。 （ 二 ） 液層理論 基本假設：固體藥物分解反應是在固體表面的液膜相進行的 。 在此類問題中 ， 如果最后達到平衡 ， 速度常數(shù)對預測穩(wěn)定性沒有什么重要意義 。 Van’t Hoff方程的形式是： lnK = + ? 式中 ， H—— 反應熱； ?—— 常數(shù) 。 （ 三 ） 固體藥物之間有相互作用 固體劑型中不同組份之間的相互作用會加速某組分的分解，加有 1%滑石粉與加有 %硬脂酸鎂的處方相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速。 利福平有無定型 (~180?C)、 晶型 A(~190?C)和晶型B(?C)。 （ 二 ） 與藥物的晶型有關 ? 固體藥物有時具有不同的晶型 ， 其理化性質(zhì)如溶解度 、 熔點 、 密度 、 蒸氣壓 、 光學和電學性質(zhì)也就不同 ， 故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異 。 第五節(jié) 穩(wěn)定性特點及降解動力學 一、固體藥物制劑穩(wěn)定性特點 （一）與系統(tǒng)的不均勻性、多相性有關 ? 固體劑型的系統(tǒng)是不均勻的； ? 固體劑型又是多相的 （ 常包括氣相 、 液相和固相 ） ， 這些相的組成和狀態(tài)可能發(fā)生較復雜的變化 。 水溶性越低 ， 穩(wěn)定性越好 。 包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一 。 橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點不能忽視。 也有將維生素 C、 硫酸亞鐵制成微囊 ， 防止氧化 。 2. 制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性 。 供注射的則做成注射用無菌粉末 ， 可使穩(wěn)定性大大提高 。 一般片劑 , 膠囊劑的包裝 , 可采用高密度聚乙烯容器： 三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法 （ 一 ） 改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝 凡是在水溶液不穩(wěn)定的制成固體制劑 。 塑料是聚氯乙烯 、 聚苯乙烯 、 聚乙烯 、 聚丙烯 、 等一類高分子聚合物的總稱 。 玻璃理化性能穩(wěn)定 ， 不易與藥物作用 ， 不能使氣體透過 ， 為目前應用最多的容器 。 （ 六 ） 包裝材料的影響 藥物貯藏于室溫環(huán)境中 ， 主要受熱 、 光 、 水汽及空氣 （ 氧 ） 的影響 。 藥物是否容易吸濕 ， 取決其臨界相對濕度 （ CRH%） 的大小 。 依 地 酸 二 鈉 常 用 量 為%~%。 微量金屬離子對自動氧化反應有顯著的催化作用 。 大氣中的氧進入制劑的主要途徑： 一方面是氧在水中有一定的溶解度 ， 在平衡時 ， 0 ? C 為 10. 19ml/L， 25?C 為， 50?C為 ， 100?C水中幾乎就沒有氧存在； 一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣 ， 置換其中的氧 。 。 RT/EAek ??（ 二 ） 光線的影響 光是一種輻射能 ， 光線波長越短 ， 能量越大 ，故紫外線更易激發(fā)化學反應 ， 加速分解 。然而不同反應增加的倍數(shù)可能不同 ， 故上述規(guī)則只是一個粗略的估計 。 （ 一 ） 溫度的影響 一般來說 ， 溫度升高 ， 反應速度加快
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