藥物制劑的穩(wěn)定性(1)(編輯修改稿)
2025-01-31 16:44 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 [OH] 式中 ， k0—— 參與反應(yīng)的溶劑分子的催化速度常數(shù)； kH+， kOH—— 酸催化速度常數(shù)和堿催化速度常數(shù) 。 ?在 pH很低時 ,[H+][OH] ,主要是酸催化 lgk = ? pH+ lgkH+ 以 lgk對 pH作圖得一直線 ， 斜率為 1。 ?設(shè) Kw為水的離子積 ,即 Kw=[H+][OH]， [OH]= Kw/[H+]，故在 pH較高時 [H+][OH]得： lgk = pH + lgkOH + lgKw 以 lgk對 pH作圖得一直線 ， 斜率為 +1， 在此范圍內(nèi)主要由OH催化 。 反應(yīng)速度常數(shù) k與 pH關(guān)系的曲線： pH速度圖 。 最低點所對應(yīng)的 pH值 ， 即為最穩(wěn)定 pH， 常以 pHm表示 。 pH速度圖有各種形狀 ， 典型的 V型圖不多見 。 硫酸阿托品 、青霉素 G在一定 pH范圍內(nèi)的 pH速度圖呈 V型 （ 硫酸阿托品水溶液最穩(wěn)定 pHm為 ） 。 某些藥物水解的 pH速度圖呈 S型 ， 如乙酰水楊酸；鹽酸普魯卡因 pH速度圖有一部分呈 S型 。 pHm （ 二 ） 廣義酸堿催化的影響 按照 BronstedLowry酸堿理論 ， 給出質(zhì)子 H+的物質(zhì)為廣義的酸 ， 接受質(zhì)子的物質(zhì)為廣義的堿 。這種催化作用即為廣義的酸堿催化 (General acidbase catalysis)或一般酸堿催化 。 廣義的酸堿：如醋酸鹽緩沖液 、 磷酸鹽緩沖液 (NaH2PO4)、 枸櫞酸鹽 、 硼酸鹽等 。 增加緩沖液濃度的方法 （ pH恒定 ） ， 來觀察觀察緩沖液對藥物的催化作用 。 在實際生產(chǎn)中 ， 盡可能選用低濃度或沒有催化的緩沖系統(tǒng) 。 （三）溶劑的影響 溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復雜 。 對于易水解的藥物 ， 采用介電常數(shù)較低的非水溶劑 （ 如乙醇 、丙二醇等 ） 而使其穩(wěn)定 。 下式可以說明介電常數(shù)?對藥物穩(wěn)定性的影響 。 lgk = ? k* ZA ZB / ? + lgk? 式中： k—— 降解速度常數(shù)； k?—— 溶劑的 ?=?時的降解速度常數(shù) ， ?—— 介電常數(shù)； K* —— 固定溫度下的常數(shù)； ZA 和 ZB —— 溶液中藥物 A和溶劑 B所帶的電荷 。 當 ZA ZB= （ +） 時 ， ? ? ， k ? ； 當 ZA ZB= （ ?） 時 ， ? ? ， k ? 。 （ 四 ） 離子強度的影響 電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲 ， 鹽 （ 如某些抗氧劑 ） 防止氧化 ， 緩沖劑調(diào)節(jié) pH。 因而存在離子強度對降解速度的影響 ， 這種影響可用下式說明： lgk = lgko + ZAZB ? 式中 ， k—— 降解速度常數(shù)； ko—— 溶液無限稀時 (?=0)的降解速度常數(shù)； ?—— 離子強度；ZAZB—— 溶液中離子所帶的電荷 . 當 ZA ZB= （ +） 時 ， ? ? ， k ? ； 當 ZA ZB= （ ?） 時 ， ? ? ， k ? ； 當 ZA ZB= 0 時 ， ? ? ， k 不變 （ 藥物是中性分子 ） （ 五 ） 表面活性劑的影響 一般來說 ， 加入表面活性劑后 ， 由于形成膠束 （ 膠團 ） 可使藥物的穩(wěn)定性增加 ， 如苯佐卡因易受堿催化水解 ， 但在 5%的十二烷基硫酸鈉溶液中 ， 30?C時的 t1/2增加到 1150分鐘 （ 不加十二烷基硫酸鈉時僅為 64分鐘 ） 。 膠束 （ 膠團 ） ， 形成了一層 “ 屏障 ” 阻止了OH— 進入膠束對其酯鍵的攻擊 。 但要注意 ， 表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快 ， 如吐溫 80（ 聚山梨酯 80） 可使維生素 D穩(wěn)定性下降 。 故須通過實驗 ， 正確選用表面活性劑 。 （ 六 ） 處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 一些半固體劑型如軟膏 、 霜劑 ， 藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān) 。 聚乙二醇能促進軟膏中的氫化可的松的分解 ， 有效期只有 6個月 。 基質(zhì)聚乙二醇也可使栓劑中的乙酰水楊酸分解 ,產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇 。 某些的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性影響較大 。 如硬酯酸鎂 （ 或鈣 ） 可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鎂 （ 或鈣 ） ， 使系統(tǒng)的 pH提高 ， 從而加快乙酰水楊酸的分解 。 因此 ， 生產(chǎn)乙酰水楊酸片時 ， 不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑 ，而須用滑石粉或硬脂酸等 。 二、外界因素對穩(wěn)定性的影響及解決方法 外界因素包括溫度 、 光線 、 空氣 （ 氧 ） 、 金屬離子 、濕度和水分 、 包裝材料等 。 （ 一 ） 溫度的影響 一般來說 ， 溫度升高 ， 反應(yīng)速度加快 。 根據(jù) Van’t Hoff規(guī)則：溫度每升高 10?C， 反應(yīng)速度約增加 2~4倍 。然而不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同 ， 故上述規(guī)則只是一個粗略的估計 。 Arrhenius提出的方程 ， 定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系 ， 是藥物穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù) 。 RT/EAek ??（ 二 ） 光線的影響 光是一種輻射能 ， 光線波長越短 ， 能量越大 ，故紫外線更易激發(fā)化學反應(yīng) ， 加速分解 。 有些藥物分子受輻射 （ 光線 ） 作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解 ， 其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān) 。 。 光敏感的藥物硝普鈉 、 氯丙嗪 、 異丙嗪 、 核黃素 、 氫化可的松 、 強的松 、 葉酸等 ， 藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系 ， 如酚類和分子中有雙鍵的藥物 ， 一般對光敏感的藥物制劑 ，制備過程中要避光操作 ， （ 三 ）
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