【文章內(nèi)容簡介】 一致，則可采用變更后的方法進(jìn)行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)；如果方法變更前后測定結(jié)— 13 — 啊 果差異較大，則應(yīng)考慮采用兩種方法平行測定后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，并通過對二組試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論；或是重復(fù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)， 獲得包括前段時(shí)間點(diǎn)的完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑有效期標(biāo)準(zhǔn)的可接受限度。因?yàn)橛行跇?biāo)準(zhǔn)的限度是在對貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情況及所有穩(wěn)定性信息評估的基礎(chǔ)上確定的，所以有效期標(biāo)準(zhǔn)與放行標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異是合理的。如，放行標(biāo)準(zhǔn)與有效期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段依據(jù)對擬上市的最終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌劑含量與其有效性之間關(guān)系的論證結(jié)果確定的。無論放行標(biāo)準(zhǔn)與有效期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑的含量限度是否相同或不同，均應(yīng)采用 1批制劑樣品進(jìn)行初步的穩(wěn)定性試驗(yàn)（增加抑菌劑含量檢測），以確認(rèn)目標(biāo)有效 期時(shí)抑菌劑的功效。 （一）光穩(wěn)定性試驗(yàn) 制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行 光穩(wěn)定性 試驗(yàn)。必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。 可采用任何輸出相似于 D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見 紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。 D65是國際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn) [ISO 10977(1993)]， ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)濾光除去低于 320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時(shí)暴露于冷白 熒光燈 和近紫外燈下。冷白 熒光燈 應(yīng)具有ISO10977（ 1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具— 14 — 啊 有 320～ 400nm的光譜范圍，并在 350～ 370nm有最大發(fā)射能量；在 320～ 360nm及 360～ 400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。 至少應(yīng)采用 1個(gè)申報(bào)注冊批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。 如果試驗(yàn)結(jié)果顯示 樣品 對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用 1個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)即可；如果 1個(gè)批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認(rèn)其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試 2個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。 有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進(jìn)行制劑的直接暴露試驗(yàn)。有些制劑如輸液、皮膚用霜?jiǎng)?等，還應(yīng)證明其使用時(shí)的光穩(wěn)定性試驗(yàn)。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計(jì)并進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。 （二）放置條件 通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）評估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時(shí)，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時(shí)間的長短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運(yùn)輸和使用的整個(gè)過程。 必要時(shí)，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究，為說明書 /標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報(bào)注冊批次在長期試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗(yàn)，該試驗(yàn)作為 正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。 對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應(yīng)考— 15 — 啊 慮進(jìn)行低溫或凍融試驗(yàn)。低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于 2～ 8℃ 放置 2天，再在 40℃ 放置 2天，取樣檢測。凍融試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于 20～ 10℃ 放置 2天，再在 40℃ 放置 2天，取樣檢測。 加速及長期試驗(yàn)的放置條件 研究項(xiàng)目 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的 最短時(shí)間 長期試驗(yàn) 25℃ 177。2℃ /60%RH177。5%RH或 30℃ 177。2℃/65%RH177。5%RH 新制劑 12個(gè)月 仿制制劑 6個(gè)月 中間試驗(yàn) 30℃ 177。2℃ /65%RH177。5%RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn) 40℃ 177。2℃ /75%RH177。5%RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn)的放置條件為 40℃ 177。2 ℃ /75%RH177。5%RH，考察時(shí)間為6 個(gè)月，檢測至少包括初始和末次的 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、 6 月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮增加檢測時(shí)間點(diǎn)，如 月，或 2 月。 如在 25℃ 177。2 ℃ /60%RH177。5%RH 條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn) 6 個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了 “顯著變化 ”，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為 30℃ 177。2℃ /65%RH177。5%RH，建議的考察時(shí)間為 12 個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、 12 月）。 制劑質(zhì)量的 “顯著變化 ”定義為： 5%，或用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定。 。 — 16 — 啊 、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、 沉淀或聚集 、硬度、每撳劑量）不符合有效期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜?jiǎng)┤刍┑淖兓赡軙?huì)在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)； 另外，對某些劑型， “顯著變化 ”還包括： 值 不符合規(guī)定； 個(gè)劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。 如長期試驗(yàn)的放置條件為 30℃ 177。2℃ /65%RH177。5%RH，則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。 長期試驗(yàn)的 放置條件通常為 25℃ 177。2℃ /60%RH177。5%RH 或 30℃177。2℃ /65%RH177。5%RH；考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。對建議的有效期至少為 12 個(gè)月的制劑，檢測頻率一般為第一年每 3 個(gè)月一次，第二年每 6 個(gè)月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。 注冊申報(bào)時(shí)，新制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少 3 個(gè)注冊批次、 12個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期。仿 制制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少 3 個(gè)注冊批次、 6 個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期。 （三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑 對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因?yàn)榉菨B透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性— 17 — 啊 研究可在任何濕度下進(jìn)行。 對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。失水性試驗(yàn)是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。 對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進(jìn)行試驗(yàn)，并應(yīng)說明所建方法的合理性。 研究項(xiàng)目 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的 最短時(shí)間 長期試驗(yàn) 25℃ 177。2℃ /40%RH177。5%RH或 30℃ 177。2℃/35%RH177。5%RH 新制劑 12個(gè)月 仿制制劑 6個(gè)月 中間試驗(yàn) 30℃ 177。2℃ / 65%RH177。5%RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn) 40℃ 177。2℃ /不超過（ NMT） 25%RH 6個(gè)月 長期試驗(yàn)是在 25℃ 177。2 ℃ /40%RH177。5%RH或是在 30℃ 177。2 ℃/35%RH177。5%RH條件下進(jìn)行，由研究者自行決定。 如果以 30℃ 177。2℃ /35%RH177。5%RH為長期試驗(yàn)條件，則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。 如果在 25℃ 177。2℃ /40%RH177。5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件下 6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，以評估 30℃ 溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項(xiàng)發(fā)生了顯著變化，則不必進(jìn)行中間條件試驗(yàn)；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于 25℃ /40%RH條件下無明顯失水。 采用半滲透性容器包裝的制劑，在 40℃ 、不超過 25%RH條— 18 — 啊 件下放置 3個(gè)月，失水量與初始值相差 5%，即認(rèn)為有顯著變化。但對小容量（ ≤1mL）或單劑量包裝的制劑，在 40℃ 、不超過25%RH條件下放置 3個(gè)月，失水 5%或以上是可以接受的。 另外，也可以采用另一種方法進(jìn)行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)）。即在高濕條件下 進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，然后通過計(jì)算算出參比相對濕度時(shí)的失水率。具體方法就是通過試驗(yàn)測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計(jì)算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在最差情況下（如：系列濃度中最稀的濃度規(guī)格