仿制藥申請原料藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2024-10-01 10:23 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 顏色差異、溶解性差異、酸堿性差異、與某試劑反響的差異、氧化復(fù)原性差異 第二十四頁，共五十八頁。 ?雜質(zhì)的檢測方法 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互驗證 HPLC與 TLC HPLC與 CE的互相補(bǔ)充， 反相 HPLC系統(tǒng)與正相 HPLC系統(tǒng) HPLC不同檢測器結(jié)果的相互驗證 單一方法不能滿足多個雜質(zhì)的檢測時，可采用兩種或兩種以上的方法互為補(bǔ)充，控制雜質(zhì) 。 第二十五頁，共五十八頁。 ?雜質(zhì)的定量方法 — HPLC法 HPLC：專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷 ① 峰面積歸一法 簡便、快捷、重現(xiàn)〔可產(chǎn)生較大誤差〕 ② 不加校正因子的主成分自身對照法 可用于未知雜質(zhì)〔有一定誤差〕 ③ 加校正因子的主成分自身對照法 定量準(zhǔn)確〔能看出雜質(zhì)，定位〕 ④ 雜質(zhì)對照法 定位、定量準(zhǔn)確〔能看出雜質(zhì)，需用雜質(zhì)對照品〕 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 第二十六頁，共五十八頁。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 ?雜質(zhì)限度確實定 完全除去雜質(zhì)既不可能也沒必要，而是控制在平安、合理的范圍內(nèi)，這個允許的范圍就是雜質(zhì)限度 通過系統(tǒng)、全面的研究，最終確定雜質(zhì)限度的根本原那么是： 盡可能的低 行得通的低 第二十七頁，共五十八頁。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 ?雜質(zhì)限度確實定 ?考慮的根本因素： ? 雜質(zhì)的特性〔毒性、生物活性〕 ? 平安性實驗和臨床研究用樣品的雜質(zhì)情況及其表現(xiàn) ? 藥品本身的穩(wěn)定性 ? 適當(dāng)考慮大生產(chǎn)的可行性及批間的正常波動〔 GMP控制〕 ? 檢測方法的重現(xiàn)性 第二十八頁，共五十八頁。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 ?雜質(zhì)限度確實定 ?考慮的根本因素： ? 雜質(zhì)的特性〔毒性、生物活性〕 ? 平安性實驗和臨床研究用樣品的雜質(zhì)情況及其表現(xiàn) ? 藥品本身的穩(wěn)定性 ? 適當(dāng)考慮大生產(chǎn)的可行性及批間的正常波動〔 GMP控制〕 ? 檢測方法的重現(xiàn)性 第二十九頁，共五十八頁。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 ?雜質(zhì)限度確實定 仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 在進(jìn)行仿制藥品雜質(zhì)研究時，要對已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究〔首選原發(fā)廠效期內(nèi)產(chǎn)品〕，分析其雜質(zhì)的種類與含量，與“在研產(chǎn)品〞進(jìn)行全面的質(zhì)量比照 如果雜質(zhì)譜一致，根據(jù)已有國家標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度，或適當(dāng)提高標(biāo)準(zhǔn)。 如果雜質(zhì)譜不一致，新雜質(zhì)的含量高于規(guī)定的合理限度，或“在研產(chǎn)品〞的雜質(zhì)含量高于已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實測值的兩倍 ①應(yīng)考慮優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)的含量降到規(guī)定的限度以內(nèi)。 ②不能到達(dá)要求，那么應(yīng)做必要的平安性研究。 第三十頁，共五十八頁。 ?雜質(zhì)研究的階段性 雜質(zhì)研究是藥物研究的重要環(huán)節(jié)，貫穿于整個藥物研究的始終。在申報臨床研究前，應(yīng)對已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測，根據(jù)平安性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況，來證明臨床研究用藥品是平安的。 隨著研究的深入，可對雜質(zhì)分析方法做相應(yīng)的改進(jìn)。 創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度的最終確定需要根據(jù)臨床研究結(jié)果綜合權(quán)衡，申報臨床研究時，只能對雜質(zhì)限度做一初步規(guī)定。 如因生產(chǎn)規(guī)模放大產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超出原有限度時，應(yīng)根據(jù)表中規(guī)定來判斷該雜質(zhì)含量是否合理，如不合理，應(yīng)考慮進(jìn)一步的研究工作。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 第三十一頁，共五十八頁。 藥品雜質(zhì)能否被全面準(zhǔn)確地控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控與平安有效。 ①關(guān)注雜質(zhì)檢測方法的選擇與驗證。 ②注意研究過程中所有批次樣品〔包括各種生產(chǎn)規(guī)模〕中的雜質(zhì)進(jìn)行完整的記錄，為制訂雜質(zhì)限度提供重要的依據(jù)。 ③確定雜質(zhì)限度時，要綜合考慮雜質(zhì)的平安性、生產(chǎn)的可行性、合理性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性。確定仿制藥品雜質(zhì)限度時， 要注意與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量比照研究，以充分保證平安性。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 小 結(jié) 第三十二頁，共五十八頁。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 研發(fā)初期 研發(fā)進(jìn)行中 臨床研究時的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 注冊標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和藥典標(biāo)準(zhǔn) 第三十三頁，共五十八頁。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，是否采用能看出雜質(zhì)對照品應(yīng)慎重選擇，并不是在標(biāo)準(zhǔn)中引入能看出雜質(zhì)對照品就意味著標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量的提高，在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中引入雜質(zhì)對照品應(yīng)滿足下述條件之一： 〔 1〕色譜系統(tǒng)適用性試驗需要 別離度需要?？蓮浹a(bǔ)只規(guī)定理論板數(shù)的缺乏。 〔 2〕該雜質(zhì)與主成分的相對響應(yīng)因子差異較大〔超出～ 〕時，加校正因子自身對照法怕不夠準(zhǔn)確反映雜質(zhì)的真實含量。特別是響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。 第三十四頁，共五十八頁。 〔 3〕該雜質(zhì)的毒性較大，需要專門嚴(yán)格控制。 〔 4〕雜質(zhì)定位需要。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 研發(fā)初期 研發(fā)進(jìn)行中 臨床研究時的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 注冊標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和藥典標(biāo)準(zhǔn) 第三十五頁，共五十八頁。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 〔 1〕通
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