仿制藥雜質研究的基本思路(編輯修改稿)
2025-10-01 10:23 本頁面
【文章內容簡介】 －被仿品質量標準中無有關物質檢查項 ? －試制樣品雜質譜及雜質含量與被仿品有較大差異 ? 根據(jù)指導原那么中限度的要求、樣品實際的雜質水平、平安性資料可支持的雜質水平綜合考慮，確定各能看出雜質、未知雜質〔非特定雜質〕、總雜質限度，與新藥的雜質限度確定原那么一致 21 第二十一頁，共四十六頁。 二、仿制原料藥雜質研究的根本思路 ? 雜質限度規(guī)定： ? 能看出雜質限度 在雜質平安性得到充分驗證前提下 考慮生產(chǎn)工藝與分析方法的正常波動、產(chǎn)品的穩(wěn)定性 選擇工藝相對成熟、批數(shù)多、批量接近工業(yè)化生產(chǎn)的樣品 雜質的限度：平均值 +3 SD 22 第二十二頁，共四十六頁。 二、仿制原料藥雜質研究的根本思路 ? 雜質限度規(guī)定： ? 未知雜質限度：不能超過指導原那么的規(guī)定 ? 總雜質的限度 ? 指導原那么對總雜質限度未提出明確的要求，主要是考慮到每個藥品的實際情況不同，難以給出固定的限度要求 ? 在質量標準中制訂總雜質限度時，一般可根據(jù)各批樣品中總雜質的實測值及長期留樣試驗結果綜合考慮確定 ? 前提條件：各能看出雜質和未知雜質符合限度要求 23 第二十三頁，共四十六頁。 二、仿制原料藥雜質研究的根本思路 ? 雜質研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究的關系： ? 雜質研究與制備工藝 ? 制備工藝決定雜質水平〔雜質種類、雜質含量〕 ? 雜質研究結果驗證制備工藝的可行性 ? 雜質研究結果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 ? 雜質檢查方法的驗證需要制備工藝中相關信息的支持 ? 雜質研究與穩(wěn)定性 ? 雜質研究〔降解途徑、降解產(chǎn)物〕時穩(wěn)定性研究的重要內容，時貯藏條件選擇的重要依據(jù) ? 雜質限度需要結合穩(wěn)定性考察結果確定 24 第二十四頁，共四十六頁。 三、仿制制劑雜質研究的根本思路 ? 制劑雜質來源的分析 ? 被仿產(chǎn)品雜質的分析 ? 雜質比照研究 ? 雜質限度確實定 ? 雜質研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關系 25 第二十五頁，共四十六頁。 三、仿制制劑雜質研究的根本思路 ? 制劑中雜質來源的分析： ? 原料藥引入的雜質 ? 降解產(chǎn)物〔制劑雜質研究的重點〕 ? 制劑制備過程中產(chǎn)生的雜質 ? 貯藏期間的降解產(chǎn)物 ? 原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質 ? 復方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質 26 第二十六頁，共四十六頁。 三、仿制制劑雜質研究的根本思路 ? 制劑中雜質來源的分析： ? 降解產(chǎn)物確實定 ? 通過制劑的強降解試驗〔光、熱、濕、氧化、酸、堿〕進行分析 ? 在原料藥進行強制降解試驗的根底上，用制劑進行強制降解試驗，可進一步了解藥物與輔料間的相互作用 ? 比較考察制劑制備前后雜質情況的變化明確制劑制備過程產(chǎn)生的雜質 ? 考察穩(wěn)定性試驗樣品〔加速試驗及長期試驗〕的雜質情況明確制劑在貯藏條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 27 第二十七頁，共四十六頁。 三、仿制制劑雜質研究的根本思路 ? 制劑中雜質來源的分析： ? 復方制劑中雜質來源歸屬研究 ?雜質的分析預測：原料藥引入的雜質、降解產(chǎn)物 ? 通過對各原料藥化學結構、理化性質、穩(wěn)定性等分析，預測復方制劑中可能存在的降解產(chǎn)物 ? 原料藥及單方制劑易出現(xiàn)的降解產(chǎn)物在復方中一般也存在 ? 通過對各原料藥化學結構的分析，初步判斷主藥之間是否也存在相互作用而產(chǎn)生雜質的可能性 －－將預測結構與實際測定結果進行比對 28 第二十八頁，共四十六頁。 三、仿制制劑雜質研究的根本思路 ? 制劑中雜質來源的分析： ? 復方制劑中雜質來源歸屬研究 ? 通過試驗研究對雜質的來源進行歸屬 ? 檢測方法一般才應經(jīng)驗證的 HPLC梯度洗脫法 ? 比較各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品的圖譜，確定制劑色譜圖中輔料峰，由各原料藥引入的雜質峰 ? 比較原料藥色譜圖與原料藥混合物的色譜圖，初步確定原料藥之間是否憂相互作用 ? 比較原料藥混合物、輔料、原輔料混合物的圖譜，初步確定原輔料之間是否有相互作用 ? 比較原輔料混合物與制劑的色譜圖，初步確定制劑制備過程是否引起主藥的降解和雜質的增加 29 第二十九頁，共四十
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