仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究的常見問題(編輯修改稿)
2025-10-01 10:03 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 ? 中國藥典收載的托吡卡胺滴眼液 、 美國藥典收載的托吡卡胺眼用溶液以及鹽酸去氧腎上腺素眼用溶液均未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查；同品種注冊標(biāo)準(zhǔn)中也未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查 。 31 第三十一頁，共七十三頁。 ? 研究情況：制劑在酸 、 堿 、 氧化等條件下加熱回流 20至 40分鐘 ， 未見降解產(chǎn)物斑點；原料藥在酸 、 堿 、 氧化等條件下灼燒 20至 30分鐘 ， 出現(xiàn)明顯雜質(zhì)斑點 ， 能夠和主斑點較好別離 。 ? 結(jié)論：有關(guān)物質(zhì)檢查方法為國內(nèi)外普遍采用的公認方法 ， 有較充分依據(jù)；驗證工作較標(biāo)準(zhǔn) ， 受破壞條件限制 ， 制劑破壞試驗未出現(xiàn)雜質(zhì)斑點 ， 但原料藥破壞試驗 、 制劑光照影響因素試驗等可以說明所用方法的專屬性 ， 靈敏度亦能滿足檢測要求 。 42 ? 32 第三十二頁，共七十三頁。 問題三：未進行充分的驗證研究， 提供的研究資料不能證明方法的可行性 33 第三十三頁，共七十三頁。 ?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么 ? 雜質(zhì)檢測方法的驗證應(yīng)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原那么進行 ， 重點在于專屬性和靈敏度的驗證 。 專屬性系指在其它成分可能共存的情況下 ， 采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測雜質(zhì)的特性 。 檢測限是反映分析方法靈敏度的一個重要指標(biāo) ，所用分析方法的檢測限一定要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)限度的要求 ， 最低檢測限不得大于該雜質(zhì)的報告限度 。 34 第三十四頁，共七十三頁。 應(yīng)進行全面 、 充分的方法學(xué)驗證 原料藥專屬性：中間體 、 粗品的別離度考察 ，破壞試驗等 制劑專屬性：制劑的破壞試驗 ， 輔料干擾試驗 ， 原料藥的破壞試驗 〔 必要時 〕 等 如能獲得雜質(zhì) ， 采用雜質(zhì)參加試驗考察專屬性；不能獲得雜質(zhì)時 ， 峰純度檢查是驗證專屬性的重要方法 輔料 /溶劑干擾：計算時如需扣除輔料 /溶劑峰 ，應(yīng)提供充分依據(jù) 35 第三十五頁，共七十三頁。 對公認方法 〔 例如藥典收載方法 〕 進行修訂時應(yīng)有充分的修訂依據(jù) ， 并進行修訂前前方法的比較驗證 有關(guān)物質(zhì)檢查檢測波長的選擇應(yīng)充分考慮雜質(zhì)的最大吸收波長 ， 必要是應(yīng)采用二極管陣列檢測器等手段 在只有 1或 2條降低途徑且僅產(chǎn)生幾個穩(wěn)定降解產(chǎn)物時 ， 要注意質(zhì)量平衡 〔 mass balance〕 情況 應(yīng)提供方法學(xué)驗證 、 樣品檢測的相應(yīng)色譜圖 36 第三十六頁，共七十三頁。 案例分析 7：注射用鹽酸左布比卡因 ?2， 6－二甲基苯胺為 〔 左 〕 布比卡因的毒性降解產(chǎn)物 ?BP2024〔 布比卡因注射液 〕 ：對照品比色法 ，400ppm ?上市同品種： HPLC雜質(zhì)對照品法 ， ％ ?研制產(chǎn)品：有關(guān)物質(zhì)檢查研究中未針對該能看出雜質(zhì)進行驗證 ? 37 第三十七頁，共七十三頁。 ? 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)： HPLC－自身對照法 ， C18柱 ， 甲醇－水〔 10： 90〕 ， 250nm ? 歐洲藥典： 〔 1〕 雜質(zhì) A， 205nm； 〔 2〕 雜質(zhì) B， 215nm；〔 3〕 雜質(zhì) C和其他雜質(zhì) ， 210nm ? 應(yīng)注意分析兩種方法的優(yōu)缺點 ?應(yīng)注意驗證所用方法是否可以有效檢出能看出雜質(zhì) A、 B、 C、 E以及其他可能存在的工藝雜質(zhì) 案例分析 8：奧沙利鉑 38 第三十八頁，共七十三頁。 案例分析 9：注射用阿魏酸鈉 ? 中國藥典 〔 原料藥 〕 ： C18柱 ， 水 甲醇 醋酸 〔 69：30： 〕 為流動相 ， 檢測波長 322nm ? 研制產(chǎn)品 〔 無輔料 〕 ： C18柱 ， 水 甲醇 醋酸 〔 59： 40：〕 為流動相 ， 檢測波長 322nm ?未對兩種色譜條件進行詳細的比照研究 39 第三十九頁，共七十三頁。 同品種光照試驗 研制產(chǎn)品光照試驗 5天 10天 40 第四十頁，共七十三頁。 ? 文獻及研究信息： ? 阿魏酸鈉對光不穩(wěn)定 ? 同品種研究資料顯示 ， 采用藥典色譜條件在緊鄰主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰 ? 本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時間提前 ， 可能導(dǎo)致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效別離 ? 未進行光破壞試驗 ， 光照影響因素試驗顯示 10天后 ，含量下降 %， 有關(guān)物質(zhì)僅增加 % ? 評價意見：光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物 ， 現(xiàn)有研究資料不能證明所用方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物 ? 41 第四十一頁，共七十三頁。 問題四：系統(tǒng)適用性不符合要求， 色譜系統(tǒng)、操作等存在問題， 導(dǎo)致試驗數(shù)據(jù)不可靠 42 第四十二頁，共七十三頁。 ?化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原那么 ?、 ICH Q2B等 系統(tǒng)適用性試驗是許多分析方法的必要組成局部 System suitability testing is essential for the assurance of the quality performance of the chromatographic system 色譜方法對儀器設(shè)備的依賴程度較高 ， 因此所有色譜方法均應(yīng)對色譜系統(tǒng)進行必要的驗證 ， 并將系統(tǒng)適用性作為分析方法的組成局部 43 第四十三頁，共七十三頁。 分析方法中應(yīng)包括適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)適用性要求 HPLC色譜系統(tǒng)的適用性試驗通常包括理論板數(shù) 、 別離度 、 重復(fù)性和拖尾因子等四個指標(biāo) 。 其中 ， 別離度和重復(fù)性是系統(tǒng)適用性試驗中更具實用意義的參數(shù) 。 －－ 中國藥典 2024年版 44 第四十四頁，共七十三頁。 檢測樣品前要對色譜系統(tǒng)進行適用性試驗 ，并應(yīng)符合要求 系統(tǒng)適用性不符合要求 ， 那么試驗結(jié)果
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